《科學》：這種細胞代謝廢物，竟是乳腺癌的食物！

　　 導 讀

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。隨著對乳腺癌生物學行為認識的不斷深入，以及治療理念的轉變與更新，乳腺癌的治療進入了綜合治療時代，形成了乳腺癌局部治療與全身治療并重的治療模式。醫生會根據腫瘤的分期和患者的身體狀況，酌情采用手術、放療、化療、內分泌治療、生物靶向治療及中醫藥輔助治療等多種手段。但是我們對于乳腺癌的機理卻并沒有一個很深刻的認知。而在近日，一項《科學》雜志上刊登的新的研究告訴我們：乳腺癌可以“吃”機體產生的代謝廢物氨，來促進自身的生長！

　　近日，哈佛醫學院（HMS）與Broad研究所科學家研究發現：乳腺腫瘤細胞能夠循環生成作為正常細胞代謝副產物的氨，同時，乳腺腫瘤細胞也能夠將有毒廢物用作氮源來促進其生長。

　　培養體系中的乳腺癌細胞能夠在氨存在下的情況下快速增殖，而當癌細胞內的氨代謝途徑受到抑制時，小鼠體內乳腺癌細胞的增殖速度就會得到大幅抑制。

　　該研究對應文章則發表于最新上線的Science雜志，名為"Metabolic Recycling of Ammonia via Glutamate Dehydrogenase Supports Breast Cancer Biomass"。

　　《科學》該篇文章

　　HMS細胞生物學副教授，該研究的負責人Marcia Haigis博士說：“通常情況下，氨被認為是一種代謝廢物，而通常也會由于其教高的毒性而被細胞所清除。而我們卻發現：氨不僅對乳腺癌細胞不存在毒性，反而可以作為腫瘤生長必需的基礎物質來推動腫瘤細胞的增殖。”

　　文章的第一作者Jessica Spinelli補充說：“我們發現對腫瘤細胞氨代謝的抑制可以減緩小鼠體內腫瘤的生長，我們認為可以基于氨同化或氨合成的抑制設計新的乳腺癌治療策略。”

　　乳腺癌細胞利用細胞代謝的副產品氨來促進自身生長

　　作為細胞代謝的副產物，細胞中的氨通常會由血管轉運至肝臟，通過尿素循環清除。快速生長和增殖的癌細胞中也會產生過量諸如氨在內的多種代謝廢物，而這些廢物則是會被輸送到細胞周圍的微環境中。腫瘤血管化程度教差也在一定程度上意味著腫瘤細胞的代謝副產物更易于積累于腫瘤微環境中。

　　研究人員發現，乳腺癌細胞不但不會受到氨累積的消極影響，反而還會比沒有氨累積的正常細胞生長得更快。

　　細胞內的氨主要由谷氨酰胺和天冬酰胺分解產生，為了研究腫瘤如何處理高水平的氨，研究人員對谷氨酰胺上的氮進行了同位素標記，對細胞代謝過程中谷氨酰胺上氮的命運進行了跟蹤。

　　在對這些氮原子進行跟蹤的過程中，研究人員對乳腺癌細胞中200多種細胞代謝物和移植到小鼠中的人類異種移植物進行了分析。他們發現癌細胞能夠有效地循環生產的氨，并使用這些氨中的絕大多數合成谷氨酸及其衍生物。研究結果表明，約20％的細胞谷氨酸池含有再生氮。

　　對人乳腺腫瘤小鼠模型的進一步研究顯示，腫瘤微環境中積聚的氨同樣能夠被癌細胞直接用于其他多種氨基酸合成。

　　腫瘤細胞在體外和體內的氨同化需要谷氨酸脫氫酶（GDH）催化。進一步的體外研究表明，GDH缺失的癌細胞并不能受益于環境中大量存在的氨分子。對人乳腺腫瘤小鼠模型的研究也表明，GDH抑制能夠在一定程度上減緩小鼠體內腫瘤的生長。

　　文章的作者認為，氨分子的積累與再利用對于癌細胞的增殖來說是至關重要的。 “由于氨運輸是由擴散介導的，微環境中升高的氨導致其在腫瘤細胞內的積累，因此，將這種氨重新吸收到代謝途徑中的能力對于腫瘤細胞來說至關重要。氨不僅僅是代謝廢物，而且更是一種可以回收利用，以支持快速增殖細胞中氨基酸合成的基礎分子。”文章的作者總結道。

　　研究人員認為學術界應該對氨的腫瘤生物學作用進行重新評估，基于氨代謝的營養限制能夠作為阻斷腫瘤生長的潛在療法。 目前，Haigis團隊正在研究氨代謝作為乳腺癌治療的可能途徑。