一、病例資料
患者為33歲男性，主因"右上腹疼痛伴乏力、食欲不振1個月"就診于當地醫院，行彩色超聲及CT均提示肝內占位性病變。后就診于我院。
彩色超聲示：肝臟15 cm×10 cm×16 cm巨大實性占位，占據肝臟整個S1段及部分S4、S8段，肝中靜脈位于占位其中，明顯擠壓下腔靜脈，致血液回流明顯受阻；惡性占位可能。頸胸腹盆CT（圖1A）示：肝右葉見不規則腫塊影，大小約13 cm×15 cm，平掃邊界模糊，密度欠均，CT值約48 Hu，+Ce三期掃描CT值分別約57、70、76 Hu，強化密度不均，門靜脈右支受壓，顯示欠清，頸部、胸部、后腹膜及雙髂區未見明顯腫大淋巴結。實驗室檢查血常規及肝、腎功能大致正常，乳酸脫氫酶（LDH）847 U/L。消化道腫瘤標志物：組織多肽抗原（TPA）2.62 ng/ml，組織多肽特異性抗原（TPS）225.75 U/L，甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）均陰性。肝炎病毒檢測陰性。彩色超聲引導下肝穿刺活組織檢查，病理結果符合B細胞NHL，傾向DLBCL。免疫組織化學示：Hepatocyte-，GPC-3-，CK19-，Ki-67約90%陽性，AE1/AE3-，CD3-，CD20+，CGA-，Syn-，Vimentin-（圖2）。
骨髓形態學、流式細胞術及骨髓活組織檢查均未見明顯異常。診斷為（肝臟）NHL-彌漫大B細胞型，ⅠEXA期，年齡調整國際預后指數（aaIPI）評分1分。予以R-CHOP方案化療1個周期，因經濟原因改為CHOP-E方案化療3個周期，CT示第二肝門區低密度腫大，約5.5 cm×4.8 cm，評估達部分緩解，繼續予以CHOP-E方案化療2個周期，PET-CT見第二肝門水平肝實質內低密度病變，約5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm，無脫氧葡萄糖（FDG）攝取（圖1B）；評估達完全緩解，繼續予以CHOP-E方案化療2個周期。治療結束半年，患者定期復查CT，病灶幾乎消失（圖1C），至截稿時無病生存。
二、診治難點及啟示
診治難點：（1）PHL臨床表現無特異性，早期易誤診；（2）PHL的治療；（3）利妥昔單抗及PET-CT的應用是否改變了放療在早期伴大包塊DLBCL中的地位。會診后啟示：（1）對于影像學考慮為PHL的肝臟彌漫性增大及肝占位的患者，應盡早行肝臟穿刺活組織檢查明確診斷；（2）制定PHL治療方案時應根據病理類型、病灶大小及分布選擇最佳治療方案；（3）利妥昔單抗時代對于早期伴大包塊DLBCL患者是否放療存在爭議，但若PET-CT評估陰性則可考慮不給予放療。
三、臨床討論
原發性肝臟淋巴瘤（PHL）極其罕見，占結外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的0.4%，可發生于任何年齡，以中年男性患者多見，平均發病年齡為50歲。常見癥狀有上腹部不適、腹脹、腹痛、發熱、消瘦、乏力、惡心等非特異性臨床表現；肝功能常正常或輕度異常，主要是LDH和谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶升高；AFP和CEA常正常；B型超聲下可見低回聲病變或混合回聲腫塊，部分病例病變近乎為無回聲。CT平掃可表現為單發或多發結節或腫塊，呈低密度，多數邊緣清楚，單發較大者可呈分葉狀，多發結節呈類圓形，病變較大者可見中心壞死。PHL為乏血供腫瘤，增強后動脈期病灶無明顯強化或輕度強化，壞死區無強化，門脈期、延遲期輕度強化或邊緣強化，或雙期均不強化，門脈期病灶輪廓顯示最清楚。彌漫型PHL平掃肝臟體積增大，密度普遍減低，類似脂肪肝，增強CT無明確腫塊或結節。Apicella等認為增強掃描腫瘤內部或邊緣貫通連續的血管影，即"血管漂浮"征是本病的特征性表現。徐祖良等認為"血管漂浮"征的產生原因可能是結外淋巴瘤起源于臟器的間質，腫瘤跨越或沿臟器解剖結構生長，而腫瘤內原有的解剖結構殘留。
PHL臨床表現缺乏特異性，很難與肝臟其他良、惡性疾病鑒別，誤診率高，Yang等[5]回顧性分析了近8年來的9例PHL，均曾被誤診為AFP陰性肝癌，診斷周期平均為26.8 d。盡管如此，略顯獨特的影像學特征也為PHL與表現為肝內結節或腫塊的其他常見及少見腫瘤與非腫瘤占位病變如原發性肝癌（HCC）、膽管細胞癌、肝轉移癌、肝膿腫等病變提供了初篩的依據。鑒別診斷如下：（1）HCC大多數血供豐富，動態增強典型者病灶呈快進快出型強化，結節型假包膜出現率高，常伴有門靜脈或肝靜脈癌栓。（2）膽管細胞癌多見于肝左葉，常伴有鄰近肝臟萎縮，肝內膽管擴張，增強動脈期病灶無明顯強化，門靜脈期及延遲期強化，PHL無上述特點。（3）肝臟轉移瘤常有原發腫瘤病史，較常見的為胃腸道、肺和乳腺上皮來源的惡性腫瘤，病灶往往為多發結節灶，大小不一，散在分布，典型表現為"靶征"或"牛眼征" ，增強后呈厚壁環形強化，邊界較清楚，結合病史較容易診斷。（4）肝膿腫患者臨床癥狀明顯，病程急，多有高熱、白細胞升高。典型肝膿腫平掃表現為低密度，膿腫壁明顯強化。
病理是診斷PHL的金標準，手術活檢后組織為最佳，但手術創傷大、耗時長，且部分患者因瘤體巨大或呈彌漫性分布而不宜手術，對于此類患者，若影像學檢查疑似PHL，可采用超聲引導下穿刺活組織檢查明確診斷。超聲引導下的穿刺活組織檢查是安全而有效的臨床操作，準確率達85%，且通過細針穿刺活組織檢查而誘發腫瘤轉移率極低，為0.005%。本例患者CT表現為肝內單一巨大不規則腫塊影，平掃邊界模糊，密度欠均，輕度強化，無包膜，門靜脈右支受壓，隱約可見"血管漂浮"征，符合PHL影像學改變，后彩色超聲引導下穿刺活組織檢查獲得病理明確診斷，使患者受益。
現推測PHL起源于肝內枯否細胞和惡性轉化的淋巴細胞，有別于常見的全身淋巴瘤累及肝臟。PHL大體病理分型與肝臟常見腫瘤類似，大致可分為3型，（1）單發結節/腫塊型；（2）多發結節型：肝內多發大小不等結節；（3）彌漫型或肝大型：病變無明確邊界，無明確的結節或腫塊。鏡下可見瘤細胞呈結節狀或彌漫性生長兩種模式。在結節狀生長模式中，瘤細胞呈破壞性生長，瘤組織內沒有門脈管道結構。在彌漫性生長模式中，肝臟結構被保存下來，且可見瘤細胞浸潤門脈結構，也可以沿著肝竇狀隙擴展生長。HE染色可見瘤細胞呈圓形或類圓形，細胞質較豐富，核大不規則，核膜清楚并紅染，異型明顯，病理性核分裂明顯，肝竇可有明顯浸潤，周圍肝組織匯管區內也可見瘤細胞浸潤。免疫組織化學染色無特異性。文獻報道的PHL均為NHL，其中以DLBCL最為常見，約占75%，其次為T細胞PHL，占13%~30%。國內35例病例分析顯示，DLBCL 19例，占54.3%；T細胞PHL 13例，占37.1%；結外黏膜相關組織邊緣區淋巴瘤（MALT）3例，占8.6%。Lu等發現T細胞PHL影像學分型多為彌漫型，預后較B細胞淋巴瘤差，提出病理學分型與影像學分型存在相關性。
目前PHL尚無標準治療方法。通常認為該病與其他部位的結外淋巴瘤治療相似，應作為全身疾病來考慮。宜采用包括手術、化療、放療等在內的綜合治療模式。
（1）手術可切除病灶或減輕瘤負荷，減少淋巴瘤的致死性并發癥，且可明確診斷，為術后化、放療提供依據。對于瘤體小且局限的病灶，可選擇手術切除；Lei報道了10例接受根治術的病例，平均生存期22個月，其中2例于術后2個月和8個月復發。為減少單純手術治療出現復發或轉移，術后輔助化療極有必要。Yang等的回顧性分析發現術后接受放療組生存率遠高于單純手術組，經單變量分析發現術后接受化療為影響生存的唯一預后因素。
（2）PHL是一種對化療敏感的疾病，尤其是對于術前檢查明確診斷為PHL或病灶巨大、彌漫、手術切除困難者可接受多藥聯合化療。Page等回顧性分析了1974年至1995年在美國MD Anderson癌癥中心接受治療的24例PHL，采用標準CHOP方案或交替采用三種聯合化療方案治療，總體緩解率為83.3%，5年無復發生存率為83.1%，所有最初治療達緩解或部分緩解而后復發的病例仍保持對挽救性治療的完全性反應。與Page等所觀察到的PHL對化療的良好反應相比，其他研究尚沒有得出相似的結果。Lei報道了40例PHL接受聯合化療或單藥治療，平均生存期僅6個月，進一步分析發現，此組病例多為高風險病例和那些不具有彌漫性肝累及、肝外病變或高度惡性組織學亞型的宜手術病例，預后差，且所用的化療藥物并非是最佳的，常為單藥、糖皮質類固醇激素單獨使用。
（3）放療在PHL中很少被采用，多為個案報道，如1例原發性肝黏膜相關性淋巴瘤患者單純行局部放療，總劑量4140 cGy，達完全緩解，隨訪6年未見復發。1例原發肝臟的DLBCL患者因合并高膽紅素血癥限制化療，首先接受局部放療使膽紅素下降，避免爆發性肝壞死，之后接受6個周期R-CHOP方案聯合化療，PET-CT評估達完全緩解。對于病灶局限的原發性肝黏膜相關性淋巴瘤患者或不宜化療的患者，行局部放療可能是較好的治療方法。本例為原發肝臟DLBCL，化療敏感，且瘤體巨大不易放療，故予以R-CHOP及類似方案化療6個周期，PET-CT示局部仍有5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm陰影，但無FDG攝取，評估為完全緩解。
利妥昔單抗前時代對于早期伴巨大包塊的DLBCL患者推薦化療后輔以局部放療，可有效提高無病生存（DFS）及無失敗生存（FFS）率。利妥昔單抗的介入使DLBCL患者的完全緩解率明顯提高，達76%，10年總生存（OS）率高達43.5%，DFS率高達63%。利妥昔單抗時代對于早期伴巨大包塊的DLBCL患者放療的地位如何呢？Held等臨床試驗顯示早期伴大包塊DLBCL患者化療聯合局部放療組的DFS雖優于單純化療組，但兩組之間的無進展生存及OS差異無統計學意義，因此針對大包塊患者是否需要接受放療存在爭議。2005年英國哥倫比亞癌癥研究中心設計了前瞻性臨床試驗，研究PET-CT評估下放療在早期DLBCL中的地位，結果顯示PET-CT評估陰性僅接受化療組的3年OS明顯優于PET-CT評估陽性后接受放療組，提示PET-CT評估陰性后不考慮局部放療。故本例患者未予以局部放療，繼續鞏固化療2個周期，臨床隨訪至截稿時仍無病生存。