低磷性骨軟化癥是以低磷血癥和活性維生素D合成不足造成的以骨骼礦化不良為特征的一種疾病，主要包括X連鎖低磷性佝僂病、常染色體顯性低磷性佝僂病、腫瘤相關性低磷性骨軟化癥(TIO)3型。腫瘤源性低磷骨軟化癥臨床少見，2014年6月5日本院收治1例海綿狀血管瘤所致TIO，經手術治療癥狀明顯好轉，經文獻檢索，在國內尚屬首次報道。現報告如下。
病例資料
患者，男，49歲。因體檢發現顱內占位3年余，發現病變增大1個月余于2014年6月5日入院。患者4年前無明顯誘因出現全身多處疼痛漸加重伴行走困難。疼痛以軀干、背部、雙肋部為主，全身乏力，坐起、翻身、行走均因會加重全身疼痛而困難，長期自服止痛藥(雙氯芬鈉)治療，近兩年多身高變矮7CM。近幾個月稍感右上肢乏力麻木及視物模糊，無頭痛、頭暈及惡心、嘔吐，無意識喪失、抽搐及大小便障礙，胃納可。
近幾年來曾先后在省內外多家醫院診斷為“頸椎病，腰椎間盤突出癥，骨質疏松癥，低磷血癥，顱內腫瘤”，藥物治療骨質疏松、低磷血癥效果不佳。3年多前檢查發現左枕部占位，考慮腦膜瘤，因相應癥狀不明顯及身體狀況差而未考慮手術。1個月前復查左枕部占位變大而要求手術治療，2014年6月5日患者來本院就診。既往無甲狀腺疾病史，無外傷、手術史，家中無類似病史。
體格檢查:T36.5℃，P80次/min，R20次/min，BP120/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚，自動體位，鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及，甲狀腺未觸及。心肺無異常，肝脾不大。雙上肢肌力V級，雙下肢肌力V級。雙側肋骨及脊柱散在壓痛，雙側髖關節活動受限，雙側4字試驗(+)。實驗室檢查:K+:2.72mmlol/L，Na+:137mmol/L，CI:106mmol/L，Ca:2.19mmol/L，P:0.42mmol/L，Mg:0.96mmlol/L。血PTH:63.34(參考值:10.0～69.0)pg/ml，降鈣素原:0.196(參考值:0～0.05)ng/ml，骨堿性磷酸酶:270(參考值:＜200)U/L，血常規、血氣分析、腎功、本周蛋白、骨髓活檢等無異常。
影像學檢查:顱骨256CT三維成像:左側枕葉見斑片狀高密度影，大小約為3.8CM×2.2CM，周邊見水腫低密度影，局部顱骨內板骨質部分密度減低(圖a)。胸部X線檢查:兩側胸廓對稱，雙肺未見確切異常征象，心影不大，雙側肋膈角銳利(圖b)。
治療:2014年6月9日在全麻、右側臥位下開顱手術順利切除左枕病變。術中所見:開顱后見直徑3CM暗紅腫瘤突破硬膜侵犯顱骨內板，硬膜外腫瘤血供豐富、出血多，附近硬膜血管增生，予電凝腫瘤周圍硬膜血管阻斷血供，見出血逐步明顯減少。剪開硬膜翻向橫竇方向，見右枕葉腦外病變約4CM×3CM×3CM，基底3CM×3CM位于枕部凸面硬膜上，枕葉明顯受壓凹陷。病變呈暗紅色、質軟、血供異常豐富，部分匍匐向橫竇方向生長。
病理結果:海綿狀血管瘤，伴局部大量骨樣組織增生，術后患者全身疼痛較前有緩解。6月11日短暫抽搐后出現雙髖部疼痛，骨盆X線片示:雙側股骨粗隆間骨折、左側髂骨翼骨折，考慮病理性骨折，術前以及術后4、7、9、13d血生化指標檢測結果顯示血磷水平逐步上升，術后1個月時恢復正常。患者2014年7月3日轉入本院骨科中心治療，髖關節三維CT:雙側股骨粗隆間骨折、兩側恥骨上下支骨折、左側髂骨翼骨折(圖c)。于2014年7月7日在腰硬聯合麻醉下行雙側股骨粗隆間骨折切開復位內固定(圖d)。隨診12個月，癥狀無再發作。
診斷:低血磷性骨軟化癥，腫瘤性骨軟化癥，左枕部占位病變性質待查。
討論
腫瘤性低磷性骨軟化癥(TIO)是一種由腫瘤引起腎臟排磷增加造成的獲得性低磷性骨軟化癥，臨床表現為肌無力、骨痛，嚴重者可出現骨骼畸形、病理性骨折、活動障礙、身高下降，顯著影響生活質量。生化檢查特點為低血磷、高尿磷，血堿性磷酸酶升高，1，25(OH)2D3降低或正常，甲狀旁腺激素正常，血鈣水平多在正常范圍。它的相關腫瘤多起源于間葉組織良性腫瘤，常發生于四肢，其次為頭頸頜面部。這些腫瘤既可附著于骨骼表面，又可位于軟組織淺層，位置隱匿，生長緩慢，與一般低磷性骨軟骨病臨床癥狀相似，難以被發現，常導致長期誤診，多被誤為Fanconi綜合征、類風濕關節炎、甲狀旁腺亢進癥、重癥肌無力等。根據患者臨床表現及影像學檢查，術前已經出現全身及髖部的多處疼痛，6月11日晨生化檢查顯示正常，抽搐之后，患者大腿根部腫脹、瘀斑、疼痛加重及活動受限，血壓下降及血紅蛋白計數明顯降低，可明確為TIO所致病理性骨折。骨折誘因可能為自身在床上移動或抽搐時肌肉收縮的力量。
TIO是一種少見的副腫瘤綜合征，1947年Mc-Cance首先對此病進行了描述，隨后，1959年Prader等率先認識到腫瘤與這些癥狀之間的因果關系，然而其病理機制仍在探索當中，近年來發現，大多數TIO患者血磷水平降低而成纖維細胞生長因子(FGF－23)水平顯著增高，當相關腫瘤合成過度，同時不能被內肽酶及時降解，可導致體內FGF－23積累，血漿FGF－23水平顯著升高。隨之，FGF－23可使腎近曲小管內Na－Pi共轉運蛋白表達顯著降低，可影響腎小管功能，從而減少腎對磷的重吸收，增加尿磷排出。而X－性連鎖低磷血癥性佝僂病則是由突變的內肽酶PHEX難以清除FGF－23所致。
在腫瘤切除之后低磷血癥迅速得以糾正，表明FGF－23與腫瘤性低磷性骨軟化癥的病理生成密切相關，但目前國內尚無市場化的試劑來進行檢測。引起Tio的腫瘤多為良性，且體積可能很小，不易被一般的影像學所發現，目前較為敏感的腫瘤定位方式為MRI，其次可用In－奧曲肽來掃描腫瘤病灶，磷性骨軟化的腫瘤部位的發現具有非常重要價值。
TIO一經診斷，即應行手術摘除腫瘤。術后的血液生化和骨代謝紊亂一般迅速恢復正常。本病預后較好，但病程較長者可遺留不同程度的骨骼畸形和生長發育障礙。
由于本病較為罕見，大多數臨床醫生對其較為陌生，容易造成誤診、誤治。此患者誤診長達4年。令人驚嘆的是在長達4年的多次就診中，患者一直被冠以“頸椎病，腰椎間盤突出癥，骨質疏松癥，低磷血癥，顱內腫瘤”等疾病進行治療，療效不佳，臨床醫生卻未認真分析血鈣、磷等生化檢查異常。本例患者入本院后，醫院組織全院大會診，使患者很快得到確診，切除腫瘤后癥狀很快緩解。提示臨床醫師在遇到全身多處骨痛、多發骨折，影像學提示有骨或軟組織腫瘤存在時，尤其對于低血磷者，應首先考慮TIO。