丁雪教授PNAS乙肝治療新希望

　　由科羅拉多大學波爾得分校領導的一個研究小組發現了肝細胞中乙型肝炎病毒的兩個最佳靶點，這一研究發現有可能促成對全球感染這一病毒的4億人群部分患者的治療。兩篇研究論文發表在10月22日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　領導這些研究的是科羅拉多大學波爾得分校的丁雪(Ding Xue)教授，他表示三十年來科學家們一直在尋找乙型肝炎病毒(HBV)的細胞靶點。HBV感染促進了肝炎、肝硬化和肝癌，并可通過血液和體液、無預防措施的性行為、未消毒的針頭傳播及乙肝母嬰垂直傳播。

　　科學家們知道HBV編碼了一種稱作HBx的致病性、促瘤蛋白已有一段時間，然而對于它的作用機制卻仍然不是很清楚。在兩項新研究中，丁雪和同事們揭示了人類細胞中的HBx的“宿主靶點”是兩個稱作Bcl-2 和Bcl-xL的小細胞蛋白，眾所周知這兩種蛋白是細胞死亡抑制子，從前并未顯示與HBV感染有關聯。

　　丁雪說HBx利用一種特殊的“模體”與Bcl-2 和Bcl-xL靶點互作，促使宿主細胞中鈣離子增高，隨后促發了病毒HBV復制和細胞死亡。

　　當研究人員將基因突變引導到模體中，HBx與Bcl-2 和Bcl-xL的結合以及病毒復制被阻止。相似地，當在人類肝細胞中“敲除”或削弱Bcl-2或Bcl-xL蛋白時，HBx不能引起感染細胞內鈣離子增高及病毒復制。

　　丁雪說：“我們最重要的研究發現是確定了模體和兩個HBx宿主靶點。現在我們可以開始思考治療HBV的新藥物靶點。”

　　根據今年7月世界衛生組織的評估，每年約有60萬人死于急性或慢性乙型肝炎病毒感染，其在亞洲和非洲尤為突出。

　　在其中一項研究中，作者們利用生物醫學研究中廣泛使用的一種動物模型線蟲鑒別了細胞內的HBx宿主靶點。丁雪研究小組在線蟲中模擬HBV肝臟感染的早期階段，證實HBx可通過一種稱作CED-9的蛋白誘導細胞死亡。

　　以往的研究證實線蟲的CED-9是人類Bcl-2蛋白的同源物(homolog)。盡管線蟲與人類之間存在鮮明的差異，科學家們預計有35%的線蟲基因具有人類的同源物。

　　丁雪說：“我們的結果表明線蟲可作為一種很好的動物模型來鑒別重要的宿主因子和細胞信號通路，幫助開發出HBV誘導的肝疾病的治療策略。我認為利用線蟲將推動HBV研究領域，三十年來這一領域一直在尋找好的動物模型。”

　　像果蠅和線蟲這樣的簡單動物模型對于了解諸如衰老、細胞死亡和基因表達調控等基本生理過程至關重要。“許多人不會考慮利用線蟲作為研究HBV的模型，然而線蟲的遺傳‘工具’很適合鑒別病毒的宿主靶點，即便線蟲并非這種病毒的天然宿主，”科羅拉多大學博士生Brian Harry說。

　　“兩項研究表明如果你在這一小HBx模體中構建兩個突變，它會帶走結合Bcl-2家族蛋白的能力。這消除了HBx表達導致的病毒復制和宿主細胞死亡，”Harry說。

　　丁雪說當前對于慢性的HBV攜帶者還沒有有效的治療。盡管有部分慢性乙肝患者接受干擾素和抗病毒藥物治療，但這樣的治療在大多數HBV感染發生的發展中國家或是無法獲得或是太過昂貴。“這就是為什么這些新發現對于治療乙肝患者可能具有深遠臨床和制藥意義的原因，”他說。

　　Harry說自1982年開發乙肝疫苗以來，全球接種乙肝疫苗已被證實在防止新感染方面起到了很好的作用。“問題在于一旦感染，則沒有有效的方法來清除體內的病毒。當病毒在肝細胞中復制時，它會引起循環性的細胞損傷、炎癥和組織再生，導致遺傳突變累積和肝癌，”他說。

　　世界衛生組織的官員稱相比HIV病毒，HBV傳染性要強50-100倍。在中國和亞洲的其他地區，大多數人在兒童期就獲得HBV，8-10%的成人人群為慢性感染。“因此，了解HBV和HBx引起發病的機制可能具有重要的臨床影響，”丁雪說。