上海交大科學家揭示精神分裂癥基因對人腦影響機制

抑郁癥發病機理有望被破解

　　上海交大特別研究員、Bio-X研究院李衛東博士與美國加州大學洛杉磯分校、約翰霍普金斯大學等校合作，日前在《Cell》子刊、神經科學頂級期刊《Neuron》雜志上發表學術論文，揭示精神分裂癥的基因對人大腦的影響機制。這一發現將為醫學界通過基因治療，改善大腦特殊區域基因缺失引發的認知和情感障礙提供一種新的途徑。

　　精神分裂癥是最嚴重的精神疾病，病因迄今尚未闡明。遺傳因素被視為最主要的致病因素。其中，Disrupted-in-Schizophrenia-1(DISC1)基因被認為是當今最有價值的精神分裂癥及抑郁癥等精神疾病的易感基因之一。

　　DISC1基因最早發現于一個蘇格蘭家族，其第1號染色體和第11號染色體的染色體異常易位，凡攜帶者絕大多數發展成為精神分裂癥、抑郁癥、躁郁癥等精神疾病患者。DISC1基因成為迄今發現的與精神疾病關聯的第一個明確的變異基因。

　　科學家們普遍認為，大腦早期發育過程中的異常，是引發精神分裂癥等神經發育障礙疾病的最主要原因之一，相當一部分患者是在成年期或老年期發病。哺乳動物中樞神經系統的發育主要發生在孕幼期，但特定大腦區域如海馬齒狀回卻存在終身保持旺盛的神經元再生現象。這種成年期神經新生過程在學習、認知及神經精神疾病中的作用越來越受到科學家們的關注。

　　李衛東研究組主要研究方向之一就是利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒載體腦區定位注射實驗，研究精神分裂癥及抑郁癥發病機理。在此前基礎上，研究組發現在成年后的海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)新生神經元中，特異性敲除DISC1基因，能刺激mTOR信號通路，使神經元過度興奮，出現神經形態學缺陷。非常重要的是，這一基因操作可影響約500個新生神經元，恰恰是這500個新生神經元的異常竟然導致了認知和情感出現明顯障礙。當這群新生神經元提前被抑制時，認知行為缺陷就得以逆轉。如果利用一種FDA批準的抑制劑處理，則可糾正mTOR信號途徑的不良反應，預防和治療這種行為缺陷。

　　李衛東曾表示：“DISC1基因編碼充當新生神經細胞的‘音樂指揮棒’，指導新細胞達到適當的位置，使它們完美地整合入已有的復雜神經系統中。如果DISC1蛋白不能正常工作，那么新神經元也許不能正常融入已有的神經網路‘大家庭’。”這項最新研究發現，針對成年期神經元發育異常的治療，也許能產生顯著療效。

　　加州大學洛杉磯分校Silva教授為該文共同通訊作者，參與這項研究的還包括約翰霍普金斯大學醫學院的宋紅軍教授和明國莉教授，以及上海交通大學Bio-X研究院賀林院士等。