上海有機所發現新的高通量有機合成方法

　　中國科學院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室研究員董佳家課題組在尋找新的SuFEx反應砌塊的過程中，意外發現一種安全、高效合成罕見的硫（VI）氟類無機化合物FSO2N3（氟磺酰基疊氮）的方法，他們同時發現該化合物對于一級胺類化合物有極高的重氮轉移反應活性和選擇性。該成果近日發表于《自然》（nature）雜志。孟根屹、郭太杰、馬天成是該文章的共同第一作者，董佳家與教授K. Barry Sharpless為文章的共同通訊作者，上海有機所為論文的唯一通訊單位。

　　隨著學科間的交叉滲透日益加強，更加高效地通過合成實現分子功能已經成為合成學科的內在需求。有機化學反應的可預測性偏低是有機合成學科的瓶頸問題，有機分子在分子間成鍵時反應性不夠導致產物須分離純化是制約高通量、模塊化合成模式的主要原因。這些問題又是由有機化合物本身熱力學上相對不穩定，結構以及官能團極為多樣決定的。針對這些問題，K. Barry Sharpless從化學反應性本身的規律出發，在1999年提出了模塊化的點擊化學（click chemistry）理念。他課題組發現的CuAAC反應（一價銅催化的端炔與疊氮的環加成反應，2002）和SuFEx反應（六價硫氟交換，2014）是目前該領域最具代表性的兩個反應。相比于其他化學反應，點擊化學反應在復雜環境下具有高度的可預測性，其在眾多交叉學科已經取得廣泛應用。極高的反應趨勢和接近正交的反應性是點擊化學反應成功的前提；但同樣正因為此，該類反應必須使用自然不可獲得、高能量的反應官能團。相比于藥物化學目前最廣泛使用的偶聯反應，點擊化學的合成空間極大地受限于疊氮化合物與端炔類化合物的可得性。這也導致該方法目前最大的用途在于復雜條件下鏈接分子而不是傳統意義上多樣性的合成。其獨特的、高度可預測的反應性在合成上的優勢未能充分實現。

　　董佳家課題組在尋找新的SuFEx反應砌塊的過程中，意外發現一種安全、高效合成罕見的硫（VI）氟類無機化合物FSO2N3（氟磺酰基疊氮）的方法。有趣的是該化合物并不能按照計劃的思路進行SuFEx反應，反而表現出對于一級胺官能團異乎尋常的高重氮轉移反應性：傳統的重氮轉移反應是一個平衡過程，反應條件一般需要金屬催化和過量的轉移試劑，所以需要分離純化的過程；而FSO2N3在進行重氮轉移反應時，可以在溫和條件下，以數學計量（1:1）的形式，快速、正交地將一級胺官能團轉化為對應的疊氮。該反應對于烷基、芳基、磺酰基取代的一級胺基同樣有效；他們使用一系列復雜的天然產物和藥物分子驗證了該反應對于底物的普適性。在研究過程中，他們進一步發現FSO2N3進行重氮轉移后形成的FSO2NH2分子在兩相條件下迅速水解分解為F-與NH2SO3-。盡管機理仍然不明確，這個意外的過程很有可能是該反應平衡轉移充分的原因之一。

　　一級胺無疑是有機化學中多樣性最大、砌塊可得性最高的官能團。在這個新發現反應的基礎上，他們從大量可得的一級胺官能團分子砌塊出發，在96孔板內直接合成了對應的疊氮砌塊庫（1224個），該化合物庫不需分離純化可以和任意給定端炔化合物進一步在96孔板內進行環加成反應（單人操作），進而直接進行功能篩選。在實現了砌塊的極大多樣性和鏈接的高度可預測性的前提下，建立了高度可預測的高通量合成模式（圖2，模塊化的點擊化合物庫方法）。他們將這個新發現的FSO2N3與一級胺類化合物的重氮轉移反應稱為第三個點擊化學反應，把該過程命名為模塊化的點擊化合物庫方法。該方法除了能夠和已知組合化學方法例如DNA編碼化合物庫方法兼容之外，相比于之前的組合化合物庫方法，該模式有幾個突出特點：化合物庫不以混合物的形式展示，可以直接應用于生物功能的表型篩選；由于點擊反應的正交性和反應條件的生物相容性，可改造的前體分子范圍極大；該過程對于不同結構的底物反應條件歸一化，不需要分離純化過程直接進行功能分子的篩選；流程簡單，確證后的目標分子可以在極短時間內進行克級規模以上的放大，迅速推進。這些特點使得該方法可進行低成本的復制。

　　在上海有機所的支持下，目前該團隊已經將一級胺砌塊的數量推進至5000個以上。董佳家認為：“基于這種模塊化的合成方式，短時間內對于給定藥物小分子或者大分子砌塊進行萬次以上的改造是可行的，合成效率的提高對于藥物先導分子的發現將起到直接的作用。”該工作以《應用于功能篩選的、基于一種重氮轉移試劑的模塊化點擊化合物庫》為題發表于《自然》雜志。該團隊正在利用該方法和中科院院士林國強團隊及上海中醫藥大學教授張建革、柯細松團隊，以及Scripps研究所等單位積極廣泛地開展合作，希望首先在癌癥、肺結核等疾病的藥物研發上對該方法的實用性進行檢驗，并且已經獲得一系列有趣的實驗結果。

　　該研究團隊在文章發表前已經對實現該方法所需要的試劑、反應、化合物庫方法學申請了ZL保護。該研究工作得到上海有機所、國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項（B類）、中科院前沿科學重點研究項目以及上海市科委的支持。

　　對于該工作，Nature 和C&EN 分別在第一時間進行了報道和評論。

圖1 FSO2N3對于一級胺的高效重氮轉移反應

圖2 模塊化的點擊化合物庫方法