兩大試驗為唐氏綜合征患者帶來一抹曙光

　　我不認為我的女兒錯過了什么，生命本身就令人敬畏。但現在，我第一次感受到女兒有了生的希望。

Brian Skotko(左)希望能幫助唐氏綜合征患者過上正常且獨立的生活。圖片來源：馬薩諸塞州綜合醫院

　　Brian Skotko仍清晰地記得，他第一次給予唐氏綜合征患者關愛和支持的情景。那時他是一名小學生，發現自己的妹妹Kristin患有唐氏綜合征。唐氏綜合征患者體細胞染色體有一條“多余的”21號染色體——被稱為第21對染色體的三體現象(即在卵細胞減數分裂過程中，一條21號染色體不分裂，使受精卵的21 號染色體增至3條，而不是正常情況下的兩條)。該病會導致包括學習障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形。Skotko說：“我親眼目睹了一個擁有‘多余’染色體的兒童的成長歷程。我發現病人不僅要和疾病本身作斗爭，還要和生活的環境相抗爭。”

　　隨著時間的推移，Skotko開始愈發好奇妹妹的發病原因，他隨后成為了一名醫學遺傳學家。作為美國馬薩諸塞州綜合醫院唐氏綜合征項目的共同負責人，他希望推翻關于該病的一個根深蒂固的認知：該病所造成的認知障礙非常復雜，需要永久性的藥物治療。

　　今年春天，Skotko和其他研究人員正在共同開展兩個重要的藥物試驗——旨在減輕唐氏綜合征患者的一些智力障礙癥狀。一些研究人員將目標鎖定在一種化合物——存在于唐氏綜合征和阿爾茨海默氏癥患者的血液中，可能會損傷大腦。其他人則注意到一種抑制性神經介質系統——削弱唐氏綜合征患者的大腦活動。這兩大試驗都遭遇了不同尋常的挑戰，包括招募足夠數量的唐氏綜合征患者作為研究對象并獲得他們的知情同意。Skotko說，如果藥物試驗成功，這些患者將有更大的機會過上一種獨立的生活。

　　盡管藥物試驗正在取得進展，一些實驗室卻追求一個更徹底的目標：從根本上治愈唐氏綜合征。一方面，研究人員試圖控制胎兒大腦發育，使其恢復正常水平;另一方面，研究人員希望通過抑制“多余的”21號染色體的基因表達找到唐氏綜合征的發病原因。盡管在唐氏綜合征的早期干預治療還面臨很多挑戰，波士頓市塔夫斯大學胎兒遺傳疾病專家Diana Bianchi說：“這是一個可以實現的目標。”

　　早期研究

　　1946年，知名小兒科醫生Benjamin Spock公開宣布，所有唐氏綜合征兒童都應立即被收容，因為如果患病兒童難以適應社會化生活，將其收容安置是對其父母和其他正常兒童最好的選擇。 Spock的觀點包含了這樣一種根深蒂固的思想，即唐氏綜合征是不可治愈的，患者的癥狀無法減輕且難以融入社會。

　　在大多數情況下，唐氏綜合征是由于人體最短的第21號染色體在形成精子或卵子或兩者結合的過程中未能成功分離導致的。卵子一旦受精，將在每一個細胞中分離出3條21號染色體，而不是正常情況下的2條。科學家認為，在胎兒發育過程中，這條“多余的”染色體會導致體內基因數目過多，從而破壞蛋白質與其他化學物質間的微妙平衡。

　　在Spock提出收容建議的時候，絕大多數唐氏綜合征兒童活不到青年期，這是由各種各樣伴隨基因失調而出現的健康問題所導致的，例如先天心臟缺陷、免疫功能缺陷及白血病。今天，許多患者能活到60多歲，這一巨大進展歸功于醫療水平的進步，例如抗生素的發展和心臟瓣膜置換術的出現，這些醫學進步能更好地治療患者的智力障礙、學習障礙、語言障礙和記憶障礙。

　　伊利諾伊州芝加哥市一家非營利組織——唐氏綜合征研究組織的遺傳學家兼生物學家 Robert Schoen認為，自Spock提出收容方案以來，對唐氏綜合癥患者而言最重大的進展并不在于醫學的進步，而在于社會的包容。現在，唐氏綜合征患者的基本人權例如上學、工作、免受侮辱和歧視都已得到了保障，Schoen認為社會正在直面患者的治療問題。Schoen說：“我認為當今患者的父母已不再滿足于社會的接納和包容，而是在努力為孩子尋求更多的權利。”

　　Schoen的想法正切合Elaine Chaisson的心情，作為一名22歲唐氏綜合征患者的母親，她與兒子Brian生活在馬塞諸塞州。被法律認定為盲人的Brian是當地首位身患重大精神和身體殘疾卻仍被允許上高中的學生。Chaisson坦承她的兒子在學校需要額外的幫助，有時這會讓她感到精疲力竭，且融入社會對Brian來說非常困難。Chaisson說：“Brian的同學不愿與他來往，但他有能力應付這種情況。”

　　后續測試

　　當Chaisson夫婦聽說Skotko正在馬薩諸塞州綜合醫院開展唐氏綜合征臨床試驗時，他們立刻帶上兒子報名。Brian參加了兩項實驗中規模較小的一個——該實驗共需約24名患者，原本是為阿爾茨海默氏癥而設計的。參與者需要服用一種名為鯊肌醇或ELND005的混合藥物，它是一種從植物(例如椰子樹)中提取的糖醇。研究者在動物和細胞研究中發現，ELND005能夠破壞阿爾茨海默氏癥患者大腦內聚積的淀粉樣β神經斑。總部位于愛爾蘭都柏林市的生物技術公司Elan(現已被美國百利高公司收購)開展的進一步測試表明：ELND005還能降低肌醇水平——肌醇是形成神經斑并導致認知損害的一種化學物質。

　　唐氏綜合征患者大腦中的肌醇水平異乎尋常地高，這一問題在對記憶力和學習能力至關重要的海馬區中表現得尤其突出。當患者步入40多歲時，約75%的人出現類似阿爾茨海默氏癥的神經斑和癡呆癥狀，這大概是因為患者從“多余的”21號染色體中獲得了過量的淀粉樣前體蛋白基因。盡管ELND005原本并不是專門用于治療由唐氏綜合征引發的大腦發育缺陷問題的藥物，但Elan認為通過降低肌醇水平，該藥物能提升神經元的傳輸速度并阻止神經斑的生成。

　　雖然目前的研究只能評測藥物對大腦學習能力、記憶能力及語言能力的短期治療效果，但 Chaisson夫婦希望服用該藥物能幫助兒子避免出現癡呆癥狀。盡管Brian在臨床試驗中遭遇很多困難，例如抽血，但最終決定參與實驗的是他自己。 Chaisson說：“Brian知道自己的身體有問題，他希望治愈這些問題。”

　　Skotko希望該藥物能切實幫助Brian減輕認知能力障礙問題，但他也承認對這項臨床試驗懷著復雜的心情。他通過自己的妹妹和數百名唐氏綜合征患者了解到一個事實——絕大多數患者生活地很開心，即便從外表上看自己是與正常人不同的病人。 Skotko說：“唐氏綜合癥患者在學業和事業上都取得了成功，且非常滿足當前的生活。”

　　早期干預

　　Bianchi說：“但是，如果當前的藥物臨床試驗無法治療成年唐氏綜合征患者，這就說明當患者成年后便失去了治愈的希望。”成年之后，患者的大腦比正常人的平均水平小20%，神經元也更少，且神經元間的相互聯系也出現問題。受損最嚴重的區域包括位于前額皮質的海馬區和小腦，前者主管高級認知能力，如規劃能力，而后者負責協調運動能力和學習能力，同時也主管注意力和語言能力。

　　馬薩諸塞大學醫學院細胞生物學家Jeanne Lawrence和其團隊公布了一項新技術，能夠讓“多余的”第21號染色體“保持沉默”。她們將一段名為XIST的基因嵌入“多余的”第21號染色體內。XIST基因通常位于X染色體上，其作用在于封閉女性體內2條X染色體的其中一條。XIST基因會生成一條RNA長鏈，能夠像保護膜一樣覆蓋在染色體上，從而避免“多余的”第21號染色體完成基因轉錄。

　　XIST基因嵌入法對研究唐氏綜合征患者身體機能受損情況非常重要，科學家可以通過激活或關閉第21號染色體的功能建立藥物對照組試驗。不過，Lawrence承認將該方法應用于人類身上還是一件很遙遠的事，技術難題暫且不論，對兒童尤其是胎兒實施基因手術將引發一系列道德倫理問題。

　　盡管如此，報名參加Skotko臨床試驗的人仍絡繹不絕。去年夏天，Lawrence的實驗首次公開發表時，Skotko的助手、臨床護理師Mary Ellen McDonough說：“我們需要處理很多復雜的情況，并向公眾進一步解釋該實驗。”

　　對于Mary Beth Rattey來說，當她聽到Lawrence的實驗結果時，Rattey喜極而泣。Rattey回憶道：“當我在車載收音機上聽到這一消息時，頓時淚流滿面，然后我把車停到了路邊。”Rattey的女兒Genevieve是一名唐氏綜合征患者，她們定期參加Lawrence教授的關于人類遺傳學的課程，并和其他醫學生討論病情。因此，在該實驗公開前，她們已經了解到了實驗的一些進展。Rattey說：“雖然試驗取得的進展并不能立刻幫助到患者，但卻能為未來治愈唐氏綜合征提供重要數據，這本身就是一件令人欣喜的事情。我不認為我的女兒錯過了什么，生命本身就令人敬畏。但現在，我第一次感受到女兒有了生的希望。”