今年4月，Carlos Gil的脊柱惡性腫瘤變得如此巨大，以至于他的C7椎骨破裂，這位四個孩子的父親被迫睡在樓下客房，咬一個枕頭，這樣孩子就不會聽到他的整夜尖叫。
Gil說，在那漫長的痛苦時刻，一切似乎都結束了。
但就在接受定制癌癥疫苗的四個月后，他說感覺好多了。“在接種疫苗之前，我被判了死刑，”Gil說。“我是這種療法可以成功的證明。”
加州大學圣地亞哥分校(UCSD)的醫生說，Gil的腫瘤比以前小了90%！當時他的腫瘤引起的疼痛非常嚴重，有時會昏倒，幾乎肯定引起癱瘓。這是一個奇跡般的轉變，它表明了癌癥疫苗研究領域的潛力。
提高靶向抗原的命中率
在腫瘤發展過程中，隨著腫瘤的發展而積累的突變和基因組變化可能會產生新生抗原(neoantigen)，獨特存在于癌細胞中并且具有免疫原性。免疫系統可以將這些突變蛋白識別為外來的，并產生新生抗原靶向免疫反應。越來越多的試驗正在利用基因測序、生物信息學分析和制造方面的最新進展來制備新生抗原疫苗，用于激活每個患者的免疫系統以抵抗其腫瘤的特定基因指紋。其他研究工作采集了患者腫瘤和健康組織的樣本，對它們的遺傳密碼進行排序，然后比較結果，讓科學家能夠發現癌癥中存在但健康組織中沒有的突變。這些差異被用來預測癌癥抗原的變化。
但是僅僅預測哪些新生抗原可能存在，并不足夠。T細胞不僅是遇到新生抗原，然后就立即開始尋找與之匹配的癌細胞。輔助細胞也是免疫系統的一部分，它們必須用主要組織相容性復合體(MHC)將新生抗原“呈現”給未響應的T細胞。這個復雜的過程涉及到MHC與新生抗原結合的表現，經過幾十年的研究，免疫學家已經了解到，MHC可以因人而異。因此，為了設計出一種有效的癌癥疫苗，研究人員不僅必須預測哪些新生抗原最有可能出現在每個患者的腫瘤中，而且還必須預測哪些的靶點有可能適當地結合呈遞。UCSD團隊希望疫苗能在患者中引起更強烈的反應，為此，他們正在追求的方法增加了一個功能步驟，從靶標選擇過程就去除了很多猜測。他們在將預測突變納入疫苗之前首先測試預測靶標 -將所有預測的新生抗原制造出來，并暴露在患者的血液樣本中。
在兩周內，該方法就能標記出至少被血液中某些T細胞識別的抗原，以確定它們是否能被每位患者的免疫系統識別出來。為了幫助應對較低的潛在命中率，其他新生抗原試驗往往會為每種疫苗選擇多達20種不同的靶點。但這意味著免疫系統可能會放大許多無效信號。通過提前為免疫系統選擇更少的靶標，或能顯著提高抗腫瘤反應的效果。Cohen在一封電子郵件中說，“我們在臨床前模型中的證據將強有力地表明，選擇正確的新生抗原是至關重要的。事實上，如果疫苗裝載有不相關的抗原或者沒有強反應的抗原，就會降低效果。更多不一定更好，把事情做好會更好。”
除疫苗外，患者還接受PD-1單抗Keytruda，可阻斷免疫細胞上的分子PD-1與癌細胞上的分子PD-L1之間的異常相互作用，使免疫細胞識別并攻擊腫瘤。臨床研究表明，這類免疫檢查點抑制劑在突變較高的腫瘤中似乎效果更好，對于一些突變較低、產生新生抗原少的腫瘤，甚至表現出無效反應。結合疫苗，PD-1單抗有望釋放疫苗激活的T細胞的全部潛力。
到目前為止，結果喜憂參半。在過去一年接受定制癌癥疫苗治療的5名患者中，Gil的反應是迄今為止最好的。在Gil的病例中，免疫學家特別挑選了5個新生抗原靶點。首席研究員EzraCohen博士說，一名患者在癌癥"甩掉"疫苗后死亡，另一名患者退出試驗并重新接受化療，盡管疫苗似乎確實阻止了腫瘤的生長。還有一名患者最近剛接受治療，早期結果尚未公布。
Tamara Strauss是該試驗的第一名參與者，她患有高等級的IV期胰腺神經內分泌癌。她的父母Matthew和Iris Strauss為這項試驗提供了100萬美元的資金。在Strauss的病例中，上述血液培養過程讓醫生確定，電腦模型預測的27種新生抗原中，有3種已經被她的免疫系統識別。這3種新生抗原中的2種被用于制備她的疫苗，第三種由于生產困難無法納入。另一名領導該研究的免疫學家Stephen Schoenberger博士說：“研究結果的準確度提高了10倍。據我們所知，算法模型的命中率約為3%，但我們的功能方法的命中率約為35%，我們認為這將大大提高效率。”最初Strauss的腫瘤保持穩定，但并沒有像Gil一樣消退。活組織檢查顯示，她的腫瘤停止表達定制疫苗靶向的兩種突變。Cohen指出，盡管Strauss的腫瘤依然存在，但仍有積極的結果 -雖然它們沒有消失，但也沒有增長。Cohen說：“她的病情穩定了大約10個月，我認為這是疫苗發揮作用的證據，只是沒有達到我們理想的效果。”
新的策略
研究人員懷疑，沒有達到理想效果的一個重要原因是Strauss腫瘤中最好的靶標不包含在她的疫苗中，因為在制造過程中，需要與靶標結合的短分子不能保持在一起。因此，他們最近開始與一家新的疫苗制造商合作，并再次嘗試制造那些看起來像是腫瘤內部最佳靶點的分子。Cohen說：“我們樂于看到它第二次起作用，因此我們將再次為她接種疫苗，但這次我們將使用不同的方法。”最初的研究方案要求三個疫苗劑量間隔三周，但Schoenberger博士說，最近的臨床前研究鼓勵研究人員采用一個新的給藥時間表 -新方法將從前三周每周注射三次疫苗開始，然后根據參與者的免疫反應，再注射六到九次疫苗。該方法旨在模擬感染性病原體逐漸刺激免疫系統的方式，最終引發強烈反應。該試驗的一個新分支將記錄新方案下患者的反應，以便與之前的三劑量方法進行比較。這是科學研究的正常規律。最初的計劃在紙面上看起來不錯，但隨著真正的患者開始在對抗癌癥的戰斗中取得成果，需要進行調整。
潛在的希望
Strauss說，她已經經歷了多輪化療和多次腹部手術，當然，她更希望第一個癌癥疫苗能讓腫瘤消退。但是，她表示現在不想退縮。她說，對很多人來說，與癌癥作斗爭簡直是野蠻的，是時候找到更好的答案了。Kristin Peabody的家人也持有同樣的觀點。Kristin因疫苗無法扼制腮腺癌的進展而于今年2月去世，她的母親Jan Heaton與丈夫Wyatt Peabody共同成立了加州大學圣地亞哥分校皮博迪基金(UCSD Peabody Fund)，開始為這項試驗籌集資金。Heaton在一封電子郵件中說：“我們將繼續支持Ezra Cohen博士和UCSD的個性化癌癥疫苗計劃。我們就像Kristin一樣，相信這是癌癥治療的未來。這是她的遺產。”這是一個相當微妙的信任票。Cohen說，這種支持，在失去親人的痛苦中看到大局的能力，最終推動了科學的發展。他說：“我很難想象在癌癥研究方面的任何努力一開始就能取得成功。即使是我們擁有的最好的治療方法，在第一次嘗試時也不是普遍成功的。我認為，關鍵在于我們做事有條不紊，科學合理，邊做邊學。”最初，Strauss家族捐贈100萬美元的計劃是治療10名患者，但在第一次疫苗接種的一年后，只有一半的患者接種了疫苗。這是因為合同制造商花了很長時間——兩到三個月——才制備出疫苗。
現在，他們和新的制造商合作，能夠更快地生產出所需疫苗，使試驗相對較快地治療10名患者。他們還計劃將試驗擴大到20名患者。除了Strauss和Peabody的資助，Padres Pedal the Cause慈善機構為該項目籌集了30萬美元捐款，也幫助彌補了增加的成本。Cohen說，目前的儲備基金將支付15名患者的費用，但該大學需要籌集額外的資金來支付最后5名患者的費用。
結語
治療性癌癥疫苗領域很有希望，但同時也經歷過太多挫折，或許我們應該更加明確策略，才能將眼前的障礙一一打破。靶向新生抗原的個性化疫苗已經成為一個熱門領域，但正如文章中提到的，靶標預測和選擇、制造難題，都有待更多的突破。