中科院JBC文章揭示轉錄調控新機制

　　來自中科院廣州生物醫藥與健康研究院、吉林大學等機構的研究人員證實，凝集蛋白復合體負向調控了基因組調控蛋白CTCF介導的核糖體RNA基因轉錄。這項工作發表在7月24日的《生物化學雜志》(JBC)上。

　　中科院廣州生物醫藥與健康研究院的姚紅杰(Hongjie Yao)是這篇論文的通訊作者。其主要研究領域包括體細胞重編程的表觀遺傳調控 ，染色質組織在細胞類型轉換中的調控，以及染色質結構和功能在腫瘤中的作用。

　　染色體攜帶著遺傳信息，在細胞周期過程中會發生重要的結構改變;在真核細胞中染色質動態組裝形成不同的轉錄活性或沉默區域，從而執行不同的功能。染色質隔離子(Chromatin insulator)對于建立這樣的區域起重要作用。

　　CCCTC結合因子(CTCF)是一種高度保守且廣泛表達的鋅指蛋白，通過與DNA靶位點結合發揮對多個基因的表達調控作用，具有啟動子抑制和激活、基因沉默、增強子阻斷、調控基因印跡、X染色體失活等多方面的功能。

　　凝聚蛋白(cohesin)是一個巨型的環狀蛋白復合體，由高度保守的多個亞基組成。凝聚蛋白復合體能夠像膠水一樣，在細胞分裂的過程中染色體分離時，將姐妹染色單體“粘”在一起。在細胞增殖時，姐妹染色單體的凝聚和分離對于保持遺傳物質的完整非常重要。有全基因組研究報道發現，在分裂細胞中凝聚蛋白與CTCF蛋白結合到了相同的位點上，幫助CTCF發揮轉錄“隔離墻”的作用，這表明凝集蛋白與CTCF協同作用調控了相關基因的轉錄。

　　核糖體RNA(rRNA) 生成是核糖體生物合成的一個關鍵過程，其介導了真核細胞中的蛋白質合成。RNA聚合酶I是rRNA基因轉錄的必要條件，rRNA基因轉錄速率受到正負信號通路中多種蛋白質的高度調控。有研究報道，在廣泛的人類癌癥中rRNA和蛋白質合成升高。因此，rRNA表達增高有可能促進了蛋白質合成和細胞生長，加速了腫瘤形成。然而，到目前為止還不清楚在哺乳細胞中CTCF和凝聚蛋白共同調控rRNA基因轉錄的機制。

　　在這篇文章中，研究人員證實野生型CTCR提高了宮頸癌細胞中的pre-rRNA水平和細胞大小，促進了細胞生長。與之相反，RNA i介導抑制CTCF則可減少pre-rRNA轉錄。他們發現，CTCF以一種RNA聚合酶I依賴性的方式正向調控了 rRNA基因轉錄。研究人員確定了CTCF的C末端結構域中的RRGR模體是核仁定位序列(NoLS)。

　　利用質譜法，研究人員證實凝聚蛋白復合體的兩個亞基：SMC2 and SMC4與CTCF發生了互作。凝聚蛋白負向調控了CTCF介導的rRNA基因轉錄。抑制SMC2表達可顯著促進CTCF和UBF結合到rDNA位點，增進了rDNA位點的組蛋白乙酰化作用。

　　這些研究結果表明，凝集蛋白是與CTCF競爭性地結合到特異的rDNA位點上，負向調控了CTCF介導的rRNA基因轉錄。