1 病歷摘要
患者， 26 歲，因停經 3 月余，陰道不規則流血近 1 月，于 2016 年 3 月 1 日我院門診就診。患者 14 歲初 潮，之后長期月經稀發，經期 6～8 天，周期 45 天至半 年不等，量中等，否認痛經。末次月經 2015 年 11 月 22 日，量如常， 6 天干凈。生育史: G0P0，未婚，有性生 活。母親有糖尿病史 11 年。患者自訴 8 年前即被確 診為多囊卵巢綜合征( polycystic ovarian syndrome， PCOS) ，但始終未正規治療，偶爾服用黃體酮控制月 經周期，曾多次出現月經淋漓不凈癥狀。近幾年體質 量增加明顯。2016 年 2 月初開始陰道不規則流血，量 少于正常經量，自行服用氨甲環酸、中藥等止血效果 欠佳，遂就診。無明顯腹痛、惡心、納差等不適，偶有頭 暈。門診查體: T 36. 5℃， P 72 /min，R 15 /min， BP 122/77 mmHg，身高 160 cm，體質量 82 kg，腹圍 98 cm，臀圍 108 cm。輕微貧血貌，上唇、前臂及小腿 汗毛濃密，心肺無特殊，腹軟，無壓痛; 陰道暢，少量積 血;宮頸光滑，無觸血，舉擺痛( －) ; 子宮前位，正常大 小，質軟，無壓痛;雙附件區未及異常。 門診輔助檢查( 3 月 1 日) 示: 尿 hCG( －) ; 陰道 B 超檢查:子宮前位，大小 52 mm×54 mm×49 mm，內膜 19 mm，回聲欠均勻。左側卵巢 29 mm × 33 mm × 36 mm，右側卵巢 26 mm×29 mm×31 mm，雙側卵巢均 有 12 個以上 2～9 mm 卵泡。血常規: WBC 7. 1×109 / L， N 0. 767， RBC 3. 28×1012 /L， Hb 86 g/L， PLT 275× 109 /L;凝血功能:凝血酶原時間( PT) 14. 5 秒，活化部 分凝血活酶時間( APTT) 35. 4 秒;肝腎功能正常;性激 素: 黃體生成激素( LH) 22. 78 U/L，卵泡刺激素 ( FSH) 6. 33 U/L，催乳激素( PRL) 1. 13 nmol/L，雌二 醇( E2) 89. 9 pmol/L，睪酮( T) 3. 23 nmol/L，性激素結 合球蛋白( SHBG) 11. 2 nmol/L，硫酸脫氫表雄酮 ( DHEA) 3. 8 μmol/L;甲狀腺激素: T3 2. 1 nmol/L， T4 115 nmol/L，促甲狀腺激素( TSH) 1. 27 mU/L; 葡萄糖 耐量試驗( OGTT) ( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小時) : 5. 3 mmol/L、 10. 1 mmol/L、 9. 1 mmol/L、 8. 1 mmol/L、 6. 0 mmol/L;胰島素釋放實驗( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小時) : 24. 6 mU/L、 37. 4 mU/L、 73. 3 mU/L、 146. 6 mU/L、 137. 6 mU/L;甘 油三酯 ( TG) 2. 5 mmol/L，血清總膽固醇 ( TC) 5. 18 mmol/L，抗苗勒管激素( AMH) 11. 1 ng/ml。 患者在我院門診于次日( 3 月 2 日) 行分段診刮 術，病理檢查提示子宮內膜局部呈不典型增生。患者 要求保留生育功能，現就本病例的診斷治療方案的制 定提請討論。
2 討 論
包州州( 婦科住院醫師) : 該患者病史特點: ①26 歲，因停經 3 月余，陰道不規則流血近 1 月就診; ②自 初潮后長期月經稀發，周期 45 天至半年不等，曾被診 斷為 PCOS; ③母親有糖尿病史 11 年; 未婚，有性生活 且有生育要求; ④查體: 輕微貧血貌，體型肥胖，體質 量指數( BMI) 32. 0 kg/m2，腰圍 98 cm，腰臀比 0. 91， 有明顯多毛表現; ⑤輔助檢查: 陰道 B 超檢查提示雙 側卵巢多囊表現，且內膜明顯增厚伴不均勻; 血 Hb 86 g/L， LH/FSH＞3， T 3. 23 nmol/L， SHBG 11. 2 nmol/L， 血糖( 2小時) 8. 1 mmol/L，胰島素釋放實驗( 0、 0. 5、 1、 2、3 小 時): 24. 6 mU/L、37. 4 mU/L、73. 3 mU/L、 146. 6 mU/L、137. 6 mU/L; TG 2. 5 mmol/L，TC 5. 18 mmol/L， AMH 11. 1 ng/ml; ⑥診刮病理檢查提示 子宮內膜局部呈不典型增生。綜合以上病史特點，該 患者目前可診斷為: ①多囊卵巢綜合征; ②子宮內膜 不典型增生; ③代謝綜合征; ④中度貧血。 顧卓偉( 婦科內分泌科主治醫師) : 該患者目前的 診斷基本明確，應該是由于多年 PCOS 病史加上由此 引發的代謝綜合征，始終未規范治療，導致子宮內膜 長期受到雌激素刺激同時缺乏孕酮拮抗，造成子宮內 膜增生直至病變( 子宮內膜不典型增生) 。2014 年世 界衛生組織( WHO) 最新版分類中將子宮內膜病變分 類簡化為兩種，即子宮內膜增生不伴不典型性、子宮 內膜不典型增生或子宮內膜上皮內瘤變，并指出后者 合并子宮內膜癌的風險高達 25% ～59%，一般建議以 手術治療為主( 即子宮切除術) ，但若患者有生育要求，可在病理學監測下使用大劑量孕激素嘗試保守治 療，但一定要嚴格掌握指征。2017 年美國國立綜合癌 癥網絡( NCCN) 指南明確指出，保守治療僅適用于高 分化、Ⅰa 期、無肌層浸潤的子宮內膜樣腺癌或子宮內 膜不典型增生要求保留生育功能的年輕患者。本例 患者即屬于這種情況。 針對 PCOS 合并子宮內膜病變患者，有學者提出 以口服避孕藥( oral contraceptive， OC) 為主的治療方 案。除了本身降雄激素的作用外， OC 通過孕激素對 子宮內膜產生作用，抑制腺體增生，誘導內膜產生蛻 膜反應，長期使用可致內膜萎縮。由于孕激素必須在 雌激素的共同作用下才能發揮保護子宮內膜的功能， 而 OC 中含有的少量雌激素可能促進孕激素受體的合 成，放大了孕激素的治療作用，使 OC 中的孕激素得以 發揮其轉化內膜作用。雖然目前已經報道的研究結果 提示 OC 的治療效果非常滿意，但由于病例數較少，這 一治療方案還有待進一步觀察，但確實為臨床醫生處理 PCOS 合并子宮內膜病變的患者提供了一種新的思路。 高華( 婦科內分泌科副主任醫師) : 孕激素對子宮 內膜生長有調節作用，通過激活孕激素受體抵抗雌激 素，促使子宮內膜細胞萎縮，從而產生治療作用。目 前廣泛應用的孕激素類藥物包括口服孕激素和左炔 諾孕酮宮內緩釋系統( LNGIUS) 。 常見的口服孕激素包括醋酸甲羥孕酮( MPA) 和 醋酸甲地孕酮( MA) ，兩者孰優孰劣目前尚存爭議，但 治療方案均以大劑量為主、個體化給藥，治療過程中 需注意預防肝功能損傷及血栓形成等副反應，尤其是 在 PCOS 患者中，合并肥胖、非酒精性脂肪肝等比例較 高，更應警惕上述副反應的發生。常用劑量: MPA 每 日 250～600 mg， MA 每日 160 ～ 320 mg。在治療效果 差或復發時，適當增加孕激素治療劑量可能有更好的 結局。 近年來 LNGIUS 已被證實對子宮內膜不典型增 生及早期子宮內膜癌的療效顯著，這可能是由于該系 統能夠直接作用在子宮內膜，有效調節內膜局部孕酮 水平并影響病灶中的雌激素受體，使得內膜腺體萎 縮，致使病灶萎縮退化。此外，它并不增加患者的血 脂和體質量，還能改善患者代謝異常狀態，但由于炔 諾孕酮具有雄性化作用，增加了 PCOS 伴子宮內膜疾 病患者高雄激素血癥的風險。 除了以上提到的孕激素及 OC，還有其他一些藥 物也有可能對治療 PCOS 合并子宮內膜病變的患者有 效: ①芳香化酶抑制劑: 如來曲唑，可阻斷芳香化酶催 化體內睪酮或雄烯二酮轉化為雌酮及雌二醇的途徑， 從而降低內源性雌激素濃度。②小檗堿: 又名黃連 素，是從黃連、黃柏等中藥中提取的化合物。以往臨床上主要用于清熱解毒，抗菌消炎，近年來研究發現 它還具有抗癌活性，抑制子宮內膜癌轉移，并改善高 血脂、胰島素抵抗( insulinresistance， IR) 等代謝異常。 ③米非司酮:屬于孕激素拮抗劑，通過調節內膜的雌、 孕激素受體，引發黃體溶解而擾亂子宮內膜完整性， 并發揮抗孕激素作用，抑制內膜增生。④阿司匹林: 與肥胖相關的慢性炎癥是子宮內膜病變的重要機制 之一，阿司匹林已被證實是可降低子宮內膜病變風險 的潛在藥物。 PCOS 合并子宮內膜病變患者的妊娠結局與代謝 紊亂控制情況、有無助孕等因素有關。合并高雄激素 血癥、肥胖、 IR 或糖尿病等情況時，妊娠率及妊娠結局 均較差。孕激素治療后完全緩解病例的復發率高達 40%，故盡早妊娠是最佳選擇。輔助生殖技術可顯著 提高該類患者保守治療后的妊娠率。對于本例患者， 應建議孕激素治療的同時，通過藥物結合生活方式調 整，減輕體質量，改善代謝紊亂狀態，并在內膜轉化后 盡快促孕治療。 狄文( 婦產科主任醫師) :該患者目前符合保守治 療指征，可考慮使用大劑量孕激素治療以轉化內膜。 但需要注意的是，該患者 PCOS 病史多年，合并有肥 胖、高脂血癥、 IR、糖耐量受損等代謝紊亂癥狀，這些 因素既是子宮內膜病變重要的發病機制，也直接影響 孕激素轉化內膜的治療效果。子宮內膜是胰島素的 靶器官之一， IR 及高胰島素血癥可通過多種機制刺激 子宮內膜增生。因此，在對這類患者的治療過程中， 一定要重視對代謝紊亂的治療，主要包括增加有氧運 動、調整飲食結構等生活方式的改變和藥物治療，其 中二甲雙胍是最常用也是具有代表性的藥物，它的作 用主要包括: ①改善年輕子宮內膜病變患者的 IR、肥 胖等情況; ②預防由于大劑量孕激素引起的體質量增 加; ③增加孕激素敏感性; ④促進 PCOS 患者排卵，提 高妊娠率。本例患者應考慮在孕激素治療的同時使用 二甲雙胍，提升治療效果，并為今后的備孕做好預處理。 PCOS 合并子宮內膜病變患者保守治療的療效評 估也很重要。雖然評估時間、評估方法、藥物治療時 間、手術時機等目前尚無統一標準，但比較認可的觀 點包括: ①因子宮內膜細胞至少在孕激素作用 10 周 后才能起效，因此至少每 3 個月評估一次療效。②宮 腔鏡能直視內膜情況，敏感度及特異度高，漏診率低， 建議首選。③針對治療有效者，孕激素治療持續時間 建議至少 6～9 個月，即使治療 3 個月時病變已消失， 也建議鞏固用藥至連續 2 次診刮病理檢查呈陰性。 ④針對治療 9 個月仍無效者建議手術治療。2017 年 NCCN 指南中對于手術治療的時機闡述如下: ①完成 生育后; ②子宮內膜活檢病理檢查提示病情進展;③經過 6～9 個月的孕激素治療病灶仍存在; ④對于復發時 尚未完成生育者，部分患者經再次保守治療后病灶可 消退，故對該類患者需再次評估，無病變進展者可繼 續保守治療。 綜上，該患者目前診斷為: ①多囊卵巢綜合征; ② 子宮內膜不典型增生; ③代謝綜合征; ④中度貧血。 下一步處理意見:考慮患者年齡、生育意愿、內分泌代 謝水平等情況，建議①醋酸甲地孕酮( MA) 每日 160 mg，連續口服3 個月; ②二甲雙胍每日1500 mg 連 續口服; ③調整生活方式，增加有氧運動，優化飲食結 構; ④補充鐵劑糾正貧血; ⑤治療 3 個月后宮腔鏡檢 查，了解內膜轉化情況，條件允許后盡快促孕。如未 婚或暫時無生育需求，需囑患者定期隨訪及評估子宮 內膜情況，并長期使用孕激素保護子宮內膜，同時糾 正內分泌代謝異常癥狀。
3 后 記
患者于 2016 年 3 月 9 日開始口服甲地孕酮每日 160 mg、二甲雙胍每日 1500 mg，鐵劑糾正貧血，連續治療 3 個月，并督促患者調整生活方式，飲食清淡，增 加有氧運動。期間未行經。6 月 8 日復診時體質量 76. 3 kg，腹圍93 cm，臀圍104 cm。B 超檢查提示子宮 內膜 5. 8 mm，回聲均勻，雙卵巢未見異常。肝腎功能 正常;血常規 Hb 112 g/L;性激素: T 2. 67 nmol/L; OGTT( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小時) : 5. 1 mmol/L、 7. 1 mmol/L、 8. 1 mmol/L、 6. 6 mmol/L、 5. 8 mmol/L;胰島素釋放實驗 ( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小時) : 13. 9 mmol/L、 44. 4 mmol/L、 93. 9 mmol/L、101. 2 mmol/L、67. 8 mmol/L; TG 2. 1 mmol/L， TC 5. 09 mmol/L。于次日行宮腔鏡檢查 并刮取內膜送檢，病理報告提示為正常子宮內膜。繼 續原治療方案 3 個月后再次行宮腔鏡檢查，病理結果 仍為正常子宮內膜。由于患者未婚，短期內無生育要 求，結合其 PCOS、代謝綜合征等疾病，與患者反復溝 通后，予短效口服避孕藥加二甲雙胍作為長期治療方 案，并嚴密監測子宮內膜厚度，于2017 年3 月及12 月 兩次宮腔鏡復查，病理報告均提示陰性。目前患者仍 在隨訪中。