討 論
病因學 CCA最早由Beals和Hecht于1971年報道并命名。此綜合征臨床表現與馬凡綜合征高度相似，所以馬凡綜合征的發現者Antoine Marfan所報道的病例其實是CCA。馬凡綜合征的致病基因是原纖蛋白1基因(FBN1gene)，是1991年Dietz運用原位雜交技術定位并克隆的。而BealsHecht綜合征是由常染色體5q23上的原纖蛋白2基因(FBN2gene)突變導致此綜合征的發生。FBN2基因是在研究馬凡綜合征基因病變基礎時被發現的。原纖蛋白是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，它是微纖維的重要成分，在纖維原形成過程中起到至關重要的作用。原纖蛋白由纖維母細胞分泌至細胞外基質，整合于構成彈性蛋白沉積支架的微纖維上。FBN1基因所產生的蛋白在結構、數量和序列上均與FBN2相類似。然而，FBN1與FBN2在功能上均不相同，在不同的發展階段與組織分布中，FBN1與FBN2的表達各有其特點。原纖蛋白2在胚胎發育過程中彈性纖維的聚集發揮作用，而原纖蛋白1構成了支撐組織器官的框架結構。原纖蛋白2基因的突變導致原纖蛋白2中心區域結構發生改變。在CCA患者中僅有一部分(25%～75%)可發現原纖蛋白2基因突變。馬凡綜合征基因突變遍布整條FBN1基因鏈，目前報道的突變類型超過1000種；而CCA基因突變主要集中在FBN2基因中間區域，突變類型大約40余種。在CCA家族中父母存在體細胞和生殖細胞嵌合現象，這也是CCA家族中不同患病個體表現不一的原因。本篇報道了2個家系由于患者拒絕行基因檢測，所以無法從基因學上進行確診，是本報道的不足之處。
臨床分型及特點 臨床上將CCA分為經典型和嚴重性/致死型兩種類型。對于經典型CCA，主要包括骨骼畸形、面部畸形及心臟畸形。
骨骼畸形：(1)Marfan綜合征樣外形，例如：瘦長體型，臂展長度大于身高(但這點在CCA患者中由于關節攣縮的原因，表現并不明顯)，手指及足趾細長；(2)肩、肘、腕、髖、膝關節及近指(趾)間關節攣縮畸形，有的患者有扣拇畸形和(或)足內翻畸形。隨著生長發育，大關節的攣縮會有所緩解，但手部攣縮會持續存在；(3)四肢肌肉發育不良；(4)脊柱后突或者側凸畸形，出生時便可出現，而且隨著生長發育可能會逐步加重；Meena等報道了1例CCA患者出現枕骨大孔狹窄合并C2和C3融合的病例；(5)有的患者合并雞胸或者漏斗胸。由于胸部畸形及脊柱畸形，引發肺部通氣障礙，因而有反復肺部感染、呼吸窘迫的報道，對于CCA患者進行全身麻醉時要格外注意呼吸道的監管。
面部畸形：(1)外耳廓的特有畸形，表現為外耳廓上部褶皺畸形，這一表現往往是CCA所特有的，可作為鑒別診斷的重要依據；本研究中報道了典型的外耳畸形，期望加深臨床醫生對CCA的印象；(2)高額弓畸形、舟狀頭畸形、長頭畸形、短頭畸形、額隆起畸形等，這些畸形雖不常見，但在CCA病例中確有報道；(3)眼部畸形，在CCA患者中僅有20%出現眼部畸形，例如：藍色鞏膜，軸性近視，白內障，晶狀體裂，睫狀體發育不良，青光眼。
心臟畸形：通常表現為室間隔缺損，主動脈發育異常和單臍動脈等，而主動脈根部非進行性擴張和Valsava竇擴張并不常見。到目前為止，僅有1例CCA患者出現主動脈擴張合并主動脈夾層的報道。對于嚴重/致死型CCA，除了具備經典型CCA的臨床表現外，往往合并有嚴重的心臟畸形或者胃腸道畸形。心臟畸形包括：二尖瓣脫垂，主動脈基底擴張，房間隔缺損，室間隔缺損。胃腸道畸形包括十二指腸閉鎖、食道閉鎖、腸扭轉等。雖然臨床病例有限，但這類患者往往在出生后1周內進行手術治療，呼吸道并發癥是臨床致死的主要原因。
除了常見的臨床表現外，有CCA患者存在智力發育延遲和自閉癥的個案報道。Callewaert報道的32例CCA患者中，有2例有股四頭肌發育不良合并髕骨松弛，有2例皮膚菲薄，圓錐角膜和腎盂輸尿管交界區域狹窄。
鑒別診斷
臨床上，CCA與馬凡綜合征有著許多相似的臨床特點，但仍存在一些鑒別要點：(1)與馬凡綜合征相比，CCA患者心臟畸形很少出現主動脈基底部明顯擴張；(2)馬凡綜合征患者出現晶狀體移位的幾率遠高于CCA；(3)CCA患者外耳特有的褶皺是其區別與其它疾病的重要鑒別點。另外CCA尚需和一些罕見的綜合征進行鑒別，如Loeys-Dietz綜合征。
治療和產前監控
CCA患者畸形表現各異，需要根據患者具體情況設計個性化的治療方案。由于患者四肢大關節屈曲攣縮隨著生長發育而逐步緩解，往往無須針對性治療。而手部關節攣縮往往持續存在并會影響手部外觀及功能，故需要進行關節松解及取皮植皮來改善功能及外觀。由于脊柱后突和側凸畸形并不能隨著生長發育而緩解，故可能需要手術矯正。而心臟畸形嚴重者往往需要早期手術治療，對于不嚴重者需要定期隨訪監測。
由于CCA是一種常染色體顯性遺傳疾病，患者下一代發生率為患者的概率是50%，因而對于有CCA家族病史的孕婦進行產前檢查至關重要。Inbar-Feigenberg等報道了2例CCA胎兒產前B超影像表現為手指始終呈握拳位而且多發關節屈曲位，且這一表現在不同孕期檢查時一直持續存在。總之，CCA是一種罕見的常染色體顯性遺傳的結締組織疾病，診斷主要依靠臨床表現及基因診斷。