40歲以上的病人，如有主動脈增寬扭曲而能排除其他疾病，提示有主動脈粥樣硬化閉塞癥的可能；如突然出現眩暈或步態不穩而無顱內壓增高征象，則應疑有基底動脈粥樣硬化閉塞癥所引起的腦供血不足；活動后出現短暫的胸骨后和心前區悶痛或壓迫感，則應疑及冠狀動脈供血不足；夜尿常為腎動脈粥樣硬化閉塞癥的早期癥狀之一。此外，患者常伴有動脈粥樣硬化閉塞癥的易患因子，如高血壓、高膽固醇血癥、低HDL血癥、糖尿病以及吸煙等。如選擇性地作心電圖，放射性核素心、腦、腎等臟器掃描，多普勒超聲檢查，以及選擇性血管造影等，有助明確診斷。
臨床上，常需考慮與炎癥動脈病變（如多發性大動脈炎、血栓性閉塞性脈管炎等）及先天性動脈狹窄（如主動脈、腎動脈狹窄等）相鑒別。炎癥性動脈疾病多具有低熱、血沉增快等炎癥表現，先天性主動脈縮窄發病年齡輕，不伴有動脈粥樣硬化閉塞癥的易患因素。