頭孢唑肟不良反應與其他第三代頭孢菌素類似，但是頭孢唑肟沒有雙硫醒樣反應或出血；對腎臟基本無毒性。其不良反應一般均屬暫時性，停藥后可逐漸恢復正常。
1.偶有惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道反應；偶見假膜性腸炎。
2.偶有頭痛、一過性的眩暈、感覺異常等中樞神經反應。
3.偶有皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥熱等過敏反應，極少見過敏性休克。
4.長期用藥可致菌群失調，發生二重感染。
5.有報道，長期用藥可致維生素K、維生素B缺乏。
6.肌內或靜脈給藥，可能引起注射部位硬結、疼痛，嚴重者可引起血栓性靜脈炎。