1、遺傳毒性
泊沙康唑Ames試驗、人類外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
2、生殖毒性
雄性大鼠給予最大劑量180 mg/kg(以健康志愿者的穩態血漿濃度計,暴露量為400 mg每日2次給藥方案的1.7倍)或雌性大鼠給予45 mg/kg(暴露量為400 mg每日2次給藥方案的2.2倍),泊沙康唑對生育力未見影響。
在大鼠中,泊沙康唑劑量≥ 27 mg/kg(暴露量為400 mg每日2次給藥方案的≥ 1.4倍)可導致骨骼畸形(顱骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中,未觀察到骨骼畸形的劑量(無效應劑量)為9 mg/kg(暴露量為400 mg每日2次給藥方案的0.7倍)。在家兔中,最大劑量80 mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中,無效應劑量為20 mg/kg,而大劑量40和80 mg/kg可導致吸收胎增加,這些劑量產生的暴露水平分別為400 mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中,80 mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數減少。
在大鼠中進行了生殖、圍產期和產后發育研究。當暴露量低于人體治療劑量時,泊沙康唑可導致骨骼異常和畸形、難產、孕期延長、平均每窩仔數減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗中,當泊沙康唑的暴露量超過治療劑量時會產生胚胎毒性。與其它唑類抗真菌藥物相同,這些生殖作用與給藥影響甾體激素的生成有關。
3、致癌性
在為期2年給予低于最大耐受劑量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗中,未觀察到藥物相關的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中,大鼠經口給予泊沙康唑最大劑量為20 mg/kg(雌性)或30 mg/kg(雄性),根據攝入高脂膳食(400 mg每日2次方案)的健康志愿者中的穩態 AUC計算,上述劑量產生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗中,經口給藥最大劑量為每日60 mg/kg,暴露量為400 mg每日2次方案的4.8倍。
4、其他
與其它唑類抗真菌藥相同,在重復給藥毒性試驗中發現泊沙康唑對甾體激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發現,當暴露量達到或者高于人治療劑量時會產生腎上腺抑制作用。
在給藥≥ 3個月的犬毒性試驗中,當全身暴露量小于人治療劑量暴露量時,可觀察到神經元磷脂質病。在給藥1年的猴毒性試驗中,未觀察到上述改變。在犬和猴中進行的為期12個月的神經毒性試驗中,當全身暴露量大于人治療劑量暴露量時,未觀察到對中樞或周圍神經系統的影響。
在大鼠中進行的為期2年的試驗中,可觀察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質病。這些結果不一定代表在人中有功能改變的可能性。
在猴中進行的重復給藥的安全藥理學試驗中,當全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時,未觀察到對心電圖的影響,包括QT和QTc間期。在大鼠中進行的重復給藥安全藥理學試驗中,當全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時,超聲心動圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中,當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時,可觀察到收縮壓和動脈血壓升高(29 mmHg)。