病因尚不清楚，由于多數患者先有上呼吸道癥狀，繼有腎小球腎炎，因此有人認為上呼吸道感染后被分離的緩釋蛋白可成為致敏原，導致機體產生變態反應而發生疾病。
有報道用三甲氧芐氨嘧啶（TMP）及碘胺甲基異惡唑（SMZ）治療獲得長期存活，提示本病與微生物感染有關。半數病例類風濕因子陽性，具有高丙種球蛋白血癥及循環免疫復合物，并有細胞免疫介入。
許多資料發現，活動期韋格內肉芽腫患者具有中性粒細胞胞漿抗體，并有抗SSA及抗SSB抗體陽性，經免疫抑制劑治療，病情緩解時，血清抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）可消失，病情復發時可再次出現，表明ANCA與本病發病機制有關。