食管自發性破裂常與其他常見心胸、胃腸疾病表現類似，最常混淆的是消化性潰瘍穿孔或心肌梗死。如食管破裂入心包，與心肌梗死的鑒別更為困難。發現可疑病例時應注意與下列疾病鑒別：
1、潰瘍病穿孔患者常有潰瘍病史，發病突然，以劇烈的上腹疼痛為主要表現，腹部檢查可見腹肌緊張，壓痛反跳痛明顯，腹部X線檢查可見膈下有游離氣體。
2、自發性氣胸常有慢性阻塞性肺病史，突發的劇烈胸痛和呼吸困難，典型的X線征象為肺組織壓縮向肺門部，氣體常積聚于胸腔外側或肺尖，局部透亮度增高，肺紋理消失。
3、心絞痛、心肌梗死常有高血壓、糖尿病史，年紀較大，多由于勞累、進食、激動而誘發，胸痛有其特征性，含服硝酸甘油可緩解癥狀。
4、急性肺栓塞常見癥狀為呼吸困難和胸痛、咯血。檢查見呼吸增快、發紺，肺部常有濕啰音或哮鳴音、肺血管雜音、胸膜摩擦音或胸腔積液體征，可有急性肺心病的相應表現，X線顯示斑片狀浸潤，肺不張，膈肌抬高，胸腔積液，尤其是以胸膜為基底凸面朝向肺門的圓形致密陰影，及擴張的肺動脈伴遠端肺紋理稀疏等對肺栓塞具有診斷價值，核素肺通氣/灌注掃描是診斷本病最敏感的無創性方法。
5、夾層動脈瘤急起劇烈的胸痛，血壓增高，突發主動脈瓣關閉不全，兩側脈搏不等，或觸及搏動性腫塊也應該考慮此病。超聲心動圖、CT、MRI、DSA等檢查均可確診。
6、急性胰腺炎本病常有暴飲暴食、飲酒、膽結石等病史，以劇烈的上腹疼痛為主要表現。B超等影像學檢查可見胰腺彌漫性或局限性腫大，血、尿淀粉酶升高，血脂肪酶升高。
7、嵌頓性膈疝是指腹腔內或腹膜后的臟器通過膈肌裂孔或缺損進入胸腔的病理狀態。臟器被嵌頓時可出現嘔吐、胸悶、氣促、發紺等癥狀，嚴重者可產生呼吸困難、循環衰竭，胸部X線檢查示一側膈面輪廓不清，于胸腔內可見腸曲充氣或胃泡所致的不規則透明區，常伴液平面。通過胃腸鋇餐檢查或施行人工氣腹一般可做出明確診斷。
8、腸系膜動脈栓塞臨床表現早期呈劇烈腹痛，但體征常不明顯，多伴惡心、嘔吐，鮮血或黑便，甚至發生腸梗阻。患者多年紀較大，且常有心臟病病史，腸系膜血管造影可確診食管自發性破裂。