馮國平、張鋒Neuron發表最新成果

　　人們都知道，精神疾病有著強烈的遺傳成分，但是，解開導致疾病的基因網絡，是一項艱巨的任務。科學家已經發現了數百個在精神疾病（如自閉癥）中發生突變的基因，但每個病人通常只有這些變化中的少數幾個。

　　更為復雜的是，這些基因中的一些，可能導致一種以上的疾病。其中一個這樣的基因，稱為Shank3，與自閉癥和精神分裂癥都有關聯。

　　現在，美國麻省理工學院（MIT）的神經科學家已經闡明了“一個單一的基因如何能在多種疾病中發揮作用”。這項研究發表在12月10日在線版的《Neuron》雜志，表明Shank3基因的兩個不同突變，在小鼠中可產生不同的分子和行為影響。

　　本文資深作者、Broad研究所Stanley精神病研究中心成員、MIT麥戈文腦研究所成員、MIT神經科學教授馮國平（Guoping Feng）指出：“這項研究闡明了同一基因內的不同突變，如何引發大腦中的明顯缺陷，并可能有助于解釋它們如何可能會導致不同的疾病。”馮國平教授也是轉基因腦疾病動物模型及機理研究領域國際頂級專家、光遺傳學研究開拓者之一。

　　馮教授說，這些研究結果還表明，識別受精神疾病相關基因突變影響的腦回路，在將來可幫助科學家們為患者制定更個性化的治療方法。

　　該論文的第一作者是麥戈文腦研究所的科學家Yang Zhou，研究生Tobias Kaiser和Xiangyu Zhang，以及研究人員Patricia Monteiro，MIT和Broad研究所核心成員張鋒博士，也是本文共同作者。

　　中斷通信

　　Shank3編碼的蛋白在突觸中發現過，突觸是神經元之間的連接，可讓它們互相交流。Shank3是一個支架蛋白，意味著它有助于組織數百個其他蛋白質聚集在突觸后細胞膜上，這對于協調細胞響應來自于突觸前細胞的信號，是至關重要的。

　　在2011年，馮教授和他的同事，通過在小鼠中刪除Shank3，發現它們能夠誘導兩種最常見的自閉癥特征——逃避社會互動和強迫性、重復性行為。一年前，美國蒙特利爾大學的研究人員，在精神分裂癥患者中發現了Shank3突變，這種疾病的特點是幻覺、認知障礙和社會行為的異常。

　　馮教授想找出這兩種不同的Shank3基因突變，在不同的疾病中起什么作用。為此，他和他的同事設計了具有這兩個突變的小鼠：精神分裂癥相關的基因突變，產生了Shank3蛋白的一個截短版本，而自閉癥相關的基因突變，則導致了Shank3蛋白的完全缺失。

　　從行為上說，老鼠有許多缺陷，包括強烈的焦慮。然而，具有自閉癥突變的小鼠，有很強的強迫行為，表現為過度的修飾，這在具有精神分裂癥突變的小鼠中，是很少看到的。

　　在攜帶精神分裂癥突變的小鼠中，研究人員看到了一種被稱為社會優勢的行為。這些小鼠修剪同籠中基因正常小鼠的胡須和面部毛發，達到了一個極端的程度。馮教授說，這是小鼠展示其社會優勢的一種典型的方法。

　　通過激活大腦不同部位、不同發育階段的突變，研究人員發現，這2個突變以不同方式影響大腦回路。自閉癥突變在發育早期就產生影響，主要是在大腦一個稱為紋狀體的部位，這個部位與協調運動規劃、動機和習慣性行為有關。馮教師認為，中斷紋狀體中的突觸，會引發在這些小鼠中看到的強迫行為。

　　在攜帶精神分裂癥相關基因突變的小鼠中，早期發育是正常的，這表明，在這個階段，截短的Shank3可以充分代替該蛋白的正常版本。然而，在生命后期，Shank3的截短版本會干擾突觸的功能以及大腦皮層中的連接，在大腦皮層中發生執行功能（如思想和計劃）。馮教授說，這表明不同的蛋白質片段——包括在精神分裂癥相關突變中缺失的蛋白質，可能對這些不同的作用，是至關重要的。

　　模擬疾病

　　雖然只有一小部分的自閉癥患者攜帶Shank3突變，還有許多其他不同的突觸蛋白與疾病相關。馮教授說，未來的研究應該有助于揭示關于“引發自閉癥和其他疾病的許多基因和突變的作用”的更多信息。他說，Shank3單獨就有至少40個被確認的突變。

　　他說：“我們不能認為它們都是一樣的。要真正模擬這些疾病，準確地模擬每個人類突變，是至關重要的。”

　　馮教授說，正確理解這些突變是如何影響大腦回路的，有助于研究人員開發藥物靶定這些回路，并將它們與那些最能獲益的患者相匹配，馮教授補充說，還需要大量的工作才能做到這一點。

　　目前，他的實驗室正在調查，攜帶自閉癥相關Shank3突變的小鼠其發育早期階段發生了什么，無論在發育期還是生命后期，這些影響是否可以被逆轉。