劉昌孝院士：生物醫藥全面開花

個體化治療和免疫療法成創新熱點

2014年，美國食品藥品監督管理局（FDA）審批的個性化藥物僅占21%，2015年增長至28%，其中抗腫瘤藥物增長至35%。這與業界對個性化藥物優先審批有關。針對遺傳性罕見病的新藥的批準數量也在擴增，這反映了基因組學和個性化藥物的進步。

數據分析認為，2016年，新研發的藥物40%以上可能為個性化藥物，今后這一比例還將會持續上升。2014年，KITE和Juno生物技術公司憑著CAR-T技術，使治愈癌癥獲得重大進展。Juno公司有望今年底提交CAR-T治療產品JCAR15，用于成年急性淋巴細胞白血病的上市申請；Kite也將有望在2016年提交其KTE-C19用于彌漫大B細胞淋巴瘤的上市申請。

認同CAR-T這樣的顛覆性的治療策略，腫瘤免疫療法將是2016年最看好的領域。小分子免疫療法將會得到制藥工業強力的支持，大量T細胞激活劑進入臨床值得期待。CRISPR-Cas9也是最受關注的新技術，期待其技術會快速優化，變得更加精準、編輯效率更高，全力尋找新的基因技術已引起各國關注。

挖潛老藥開發新用途

新藥研發是一個長周期、高投入、高風險的系統工程。為此，已批準上市的藥物如何發揮潛力已引起醫藥研發者重視。

2013年，美國FDA曾公布已批準上市的9大類藥物的有效性，其中無效率最低的抗抑郁藥也高達40%，抗癌藥無效率則高達75%。從2015年FDA批準10個老藥的新治療適應癥的藥物可以看出老藥挖潛發展的重要性。

有4個老藥開發值得關注：第一，美國FDA批準Cobimetinib與威羅菲尼合并用于治療已擴散以及有某種形式異常基因（BRAFV600E或V600K突變）的晚期黑色素瘤治療。威羅菲尼是一種BRAF抑制劑，于2011年獲批僅用于治療已擴散或不能手術切除、BRAFV600E基因表達的黑色素瘤患者。

第二，2015年FDA批準擴大百時美施貴寶的Yervoy新適應癥可為晚期黑色素瘤治療提供選擇。2011年被批準該藥用于治療無法通過外科手術去除的晚期黑色素瘤，而且有嚴重的不良反應和副作用。這項批準支持其用于治療患有Ⅲ期黑色素瘤并有術后復發風險的患者。

第三，2015年瑞士羅氏將已批準眼科藥物雷珠單抗用于糖尿病性黃斑水腫（DME）患者糖尿病性視網膜病變（DR）的治療。其批準標志著該藥成為全球首個DR治療藥物。2006年以來，FDA已批準該藥3個適應癥（DME、視網膜靜脈阻塞繼發DME和濕性年齡相關性黃斑變性）。此次DR治療的批準該藥第四個適應癥更擴展至臨床。

第四，2015年拜耳與再生元公司Regeneron合作，FDA已批準眼科藥物Eylea用于DME患者DR的治療。自2006年以來此前該藥已批準3個適應癥（濕性年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫、DME）。

仿制藥市場迎機遇

隨著2015年美國和歐盟批準的新分子藥物創歷史紀錄，這將令2016年充滿希望。預測分析，2015年和2016年新藥ZL到期的恐慌將繼續蔓延，正在臨床或已經完成臨床試驗的新藥能否批準上市還是未知數。

從目前進展來看，全球具有獲批潛力的新藥有10個，其中包括6個小分子化學藥物（治療乙型肝炎的Tenofovir、治療丙型肝炎的Grazoprevir/elbasvir、治療膽汁性肝硬化和脂肪性肝炎的奧貝膽酸、治療白血病的Venetoclax、治療肺動脈高壓的Upravi 和治療婦科子宮內膜異位癥的Elagolix）以及4個生物技術藥物（抗癌的Atezolizumab、用于類風濕關節炎和多發性硬皮病治療的Ocrelizumab、治療皮膚病的Dupilumab、用于復發性或難治性慢性淋巴細胞白血病的Disc repair project），這些新藥可能在2016年上市。

湯森路透預測，2016年上市的奧貝膽酸、恩曲他濱兩個復方藥物以及Venetoclax、Nuplazid和Uptravi可在5年后獲得較大市場。而今年有望獲批的默沙東的grazoprevir/elbasvir和Regulus 制藥RG-101可能在療效和價格上有明顯優勢。

值得一提的是，2016年到期的ZL藥會給仿制藥市場帶來機遇。仿制藥競爭對市場和患者需求能力都有創新藥不可替代的作用，特別是在各國醫療開支壓縮的形勢下，各國都將仿制藥放在重要位置，如美國使用仿制藥每年可節省2000億美元以上的開支。美國Express Scripts分析認為，2019~2024年，僅11種生物仿制藥產品就將能為消費者節省2500億美元，這種風向轉變將有利于企業及患者共同獲益。

智能化制造促進技術升級

藥品短缺是世界問題，65%的藥品短缺是由生產和質量問題引起的。近年來，FDA收到數以百計的藥品短缺報告，其短缺已影響到患有嚴重疾病和嚴重營養不良者的需求，也影響到醫生處方用藥的選擇。為此，除加快仿制藥申請的審評外，更需要致力于制藥生產技術現代化、智能化新方法的應用。鼓勵制藥企業創建擁有更少中斷的更加穩健的藥品生產工藝，最大限度減少產品失敗率和提供預期臨床療效。

FDA努力通過尋求新技術以支持制藥現代化。如去年首次對用于治療癲癇的藥品左乙拉西坦的3D打印片劑的批準，通過新技術可使該片劑更迅速崩解，幫助吞咽困難的患者獲得治療。為進一步改善藥品質量，FDA近期發布了《推進新型技術應用，促進制藥生產現代化》的指南，期待此舉有助于防止藥品短缺、重振美國制藥生產，確保提供安全有效的藥品。

制藥企業并購合作勢頭不減

預計在2016年，大型制藥公司將繼續參與小規模的并購或合作，彌補企業迫切需要補充的新產品。小制藥公司也在極力避免被吞并。輝瑞與艾爾健的強大組合，形成704億美元處方藥和非處方藥市場。2016年，諾華將受益于心衰用藥Entresto的上市和強勁的ZL藥特許銷售，其中芬戈莫德、依維莫司和尼羅替尼最被市場看好；羅氏與輝瑞及諾華的差距仍很明顯；吉利德從中型生物制藥公司一躍成為大型制藥公司，有可能使其排名提前；艾伯維收購Pharmacyclics，獲得了具有開發潛力抗癌新藥依魯替尼，更有利于該公司升格。