華人學者Nature子刊發表癌癥重要發現

　　DNA損傷會提高癌癥的風險，研究人員發現已知在細胞遭受壓力時會恢復表達的一種蛋白，在DNA修復一個早期的關鍵步驟中發揮了重要作用。他們的研究結果發布在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　在這一要么迫使細胞修復DNA損傷要么死亡的迅疾、復雜情況下，ATF3（activating transcription factor 3）似乎是第一個真正的響應者，ATF3提高表達水平，隨后找到并結合另一種蛋白Tip60，最終幫助吸引了一大群其他的蛋白到達損傷位點。

　　論文的通訊作者、喬治亞攝政大學癌癥中心、Georgia醫學院生物化學與分子生物學系分子生物學家嚴春宏（Chunhong Yan，音譯）博士說：“ATF3是一種所謂的壓力響應蛋白，因此當細胞感受到諸如DNA損傷等壓力時，會誘導這一蛋白。”

　　嚴春宏說：“我們發現，ATF3可以結合Tip60蛋白，促進DNA損傷修復功能。”

　　像它的伙伴蛋白Tip60一樣，在細胞遭受壓力之前ATF3以低水平表達，DNA損傷是最常見的一種細胞應激源。隨后ATF3找到并結合Tip60，提高了這一通常不穩定的蛋白質的穩定性和表達水平。嚴春宏說：“如果你在顯微鏡下觀察DNA，你會看到這一蛋白標記出了損傷位點。”Tip60轉而改變ATM蛋白，幫助它形成一種支架，其他的作用蛋白很快便會聚集到這一支架上。

　　盡管細胞有可能需要數年的時間才能識別出DNA損傷，然而一旦DNA損傷被識別出來，在數分鐘內就會產生反應。強有力的腫瘤抑制子p53是最早到達ATM支架處的蛋白之一。一旦到達現場，p53會幫助評估損傷是否可以修復。如果無法修復，p53會觸動細胞自殺。如果損傷可以修復，它會阻止細胞增殖，幫助啟動修復。

　　這里顯然存在一種蛋白質關聯。當研究人員抑制ATF3時，Tip60激活和ATM信號均下降。細胞開始累積DNA損傷，變得對附加壓力更加的敏感，這為癌癥和其他問題的出現創造了條件。以往并不知道ATF3和Tip60之間的這種關系。

　　包括陽光，甚至化療在內的許多因素，都可以引起DNA突變。突變甚至可以發生在正常的細胞增殖過程中，皮膚和胃腸道等區域的細胞常常如此，并且隨著年齡的增長突變增加。癌癥在改變自身設法逃避用來對抗它的治療時可造成其他的突變。事實上，DNA修復有可能是機體內持續發生的事情，在絕大多數時候都很好地起作用。“這就是了解DNA損傷反應如此重要的原因，”嚴春宏說。

　　在人類癌細胞中研究人員證實，ATF3優先于以往知道的步驟發揮作用。未來的研究包括尋找可以幫助細胞生成更多這樣的壓力響應蛋白，作為一種可能的輔助癌癥療法的藥物。

　　嚴春宏說：“我們想找到一種可以在機體內提高ATF3表達的藥物，并且增多的ATF3可以提高Tip60活性，整體上促進細胞對DNA損傷的反應。”機體可自然響應包括化療等壓力來提高ATF3水平。實際上，許多舊癌癥藥物都是通過故意破壞損傷DNA，來促進癌細胞死亡。現在確定了ATF3與DNA修復有關聯，這種協同作用有可能可以解釋化療起作用的其他途徑。嚴春宏說，還需要另外的研究來尋找沒有化療或其他應激源許多已知的副作用，而更具靶向性的ATF3激活子。

　　盡管已知ATF3是一個壓力反應蛋白，關于它的反應機制很大程度上仍然是個謎。嚴春宏說：“我們真的不太了解這種蛋白。”十年前，他的研究小組發現ATF3直接調控了腫瘤抑制蛋白p53。

　　“下一步是探討我們如何能夠生成更多的ATF3？”盡管尚未開展臨床研究，在他的實驗室中嚴春宏已測量了癌癥患者組織中的ATF3水平，發現ATF3水平低和/或ATF3基因自身存在突變。嚴春宏說，有一天測量ATF3水平或許可以幫助預測出水具有最高的癌癥風險。