本病的發病原理尚未完全闡明。病毒進入口腔后可能先在咽部淋巴組織內增殖，后侵入血液導致病毒血癥，繼之累及淋巴系統和各組織器官。由于B淋巴細胞表面具有EBV受體，故極易受累。B淋巴細胞感染后增生活躍，其抗原性發生改變，后者可引起T淋巴細胞防御反應，形成細胞毒性效應細胞直接破壞受染的B細胞。這種細胞免疫反應是本病病程呈自限性的重要因素。B細胞受破壞后釋放自身抗原，激發自身抗體的產生，從而引起一系列并發癥。
本病的主要病理特征是淋巴網狀組織的良性增生。肝臟有各種單核細胞浸潤，枯否氏細胞增生及局灶性壞死。脾腫大，脾竇及脾髓內充滿變形淋巴細胞。質脆、易出血，甚至破裂。淋巴結腫大，不形成膿腫，以副皮質區（T淋巴細胞）增生顯著。全身其它臟器如心肌、腎、腎上腺、肺、皮膚及中樞神經系統等均可有充血、水腫和淋巴細胞浸潤。 首先侵入口咽部上皮細胞和唾液腺的管狀上皮，目前研究認為EBV亦可直接侵入扁桃體隱窩。EBV在其中不斷的增殖浸潤、集結，導致咽炎、扁桃體炎等癥狀。同時逸出的EBV顆粒即能侵入上皮細胞下循環內的B淋巴細胞（B細胞），因為這些細胞膜上具有EBV的受體（C3d）。感染的B淋巴細胞隨之進入全身血流和整個淋巴網織系統，包括各種臟器。臨床出現病毒血癥、發熱和全身癥狀，淋巴結因濾泡增生而腫大，隨后肝、脾也遭累及和出現病變。
在感染的B細胞內不斷大量的轉化和多克隆活化，促進B細胞大量多克隆增殖，新的病毒顆粒從細胞周期性溶解中逸出，不斷進入血流，侵入其它B細胞。早期血流內的B淋巴細胞內可檢出有EBV抗原（+）的比約為1：10000，在恢復期減為1：10000000（Cohen）。感染的B細胞因受EBV的作用，細胞膜發生抗原性變化，能激活T細胞的大量增殖，即反應性T細胞并在血流內大量出現，這就是血流中稍后所見的異常淋巴細胞，但其中也包括增多的NK細胞。體內因感染的B細胞和反應性T細胞的大量存在，從而引起全身一系列的復雜的體液免疫和細胞免疫。
受感染的B細胞能轉化產生多種特異性抗體和釋放多種免疫球蛋白（主要是IgM、IgG，其它有IgA、IgE等），這也為體外實驗所證實。此外，EBV的核抗原（EBNA）部分可不進行病毒復制，而形成附加體（episome）附著于部分B細胞和鼻咽部上皮的細胞核內，或與宿主細胞的DNA整合，使細胞發生遺傳性改變，隨著細胞的增殖而不斷地傳與子代細胞（Jenson）。亦有認為B細胞是EBV的惟一感染貯源（Cohen），這種細胞也稱永生細胞（immortalizing ell）。它們非常重要，因為其中病毒抗原不僅能逃避免疫監視并能不受抗病毒藥物的影響。長期甚至終生在細胞核內潛伏或在適當條件下，再度形成完整病毒，間歇地從唾液中排出。少數病例甚至出現惡性增殖或發展成致癌因素。
反應性：T細胞中大量為CD8細胞（T8，細胞毒性T細胞），少數為CD4細胞（T4，輔助誘導T細胞），其它尚有NK細胞。血流中正常T4/T8細胞數比例應為2：1，此時出現嚴重比例倒置（Jenson）。因T8細胞對靶細胞（感染的B淋巴細胞）有細胞毒和抑制效應，能殺傷并能抑制B細胞的增殖和形成抗體，此外加上NK細胞和中和抗體等作用，這樣使受感染的B細胞逐漸減少和消失，反應性T細胞也相應隨之減少逐漸恢復正常，這就形成了IM良性循環的自愈過程。
病理變化：在腫大的淋巴結、脾臟和肝臟中，出現淋巴母細胞系（lymphoblastoid celllines）中的淋巴單核細胞大量良性增生和廣泛地組織浸潤、集結，使失去正常結構，這是IM的基本病理特點。
肝臟的浸潤細胞分布在匯管區，并向肝竇發展。肝巨噬細胞（Kupffer細胞）增多，但是肝細胞除個別肝壞死的病例外，外形仍能保持正常。淋巴結浸潤集結區主要在T細胞分布的副皮質區，較少在B細胞分布的發生中心部位。脾臟的浸潤區在脾竇和脾髓區內，其中有部分細胞內的形態模糊不清。
在全身各臟器中血管的周圍和淋巴組織內，也可有正常或異常的淋巴細胞浸潤、集結或出現局限性病灶。這是多臟器可以發展成病變的基礎。因此值得注意。