多種非癌類藥物能夠殺傷癌細胞

　　根據麻省理工學院，哈佛大學和達納-法伯癌癥研究所的科學家的一項研究，用于糖尿病、炎癥、酒精中毒甚至用于治療犬關節炎的藥物也可以在實驗室條件下殺死癌細胞。

　　研究人員系統地分析了數千種已經開發的藥物化合物，發現了近50種藥物存在以前無法識別的抗癌活性。令人驚訝的發現還揭示了新的藥物機制和靶標，為加速開發新的癌癥藥物或重新利用現有藥物治療癌癥提供了可能的方法。

　　“我們發現即使發現具有抗癌特性的單一化合物，我們也很幸運，但我們驚訝地發現了這么多化合物，”達娜·法伯（Dana-Farber）的人類癌癥遺傳學研究人員Todd Golub）說。

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　　這項新工作發表在《nature cancer》雜志上。

　　研究囊括了目前包含6,000多種已獲FDA批準或已在臨床試驗中證明是安全的現有藥物和化合物（在研究時，該中心包含4,518種藥物）。這項研究還標志著研究人員首次針對其非抗癌能力篩選了大多數非癌癥藥物的全部集合。

　　研究人員在來自Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）的578種人類癌細胞系中的藥物重用中樞中測試了所有化合物。研究人員使用Golub實驗室開發的一種稱為PRISM的分子條形碼方法，用DNA條形碼標記每個細胞系，從而使他們可以在每個培養皿中將多個細胞系集中在一起，從而更快地進行較大的實驗。然后，研究小組將條形碼存儲庫中的每個池都暴露于重用庫中的單一化合物中，并測量了癌細胞的存活率。

　　他們發現了將近50種非癌癥藥物-包括最初開發來降低膽固醇或減輕炎癥的藥物-殺死了一些癌細胞，而另一些則無人問津。

　　一些化合物以意想不到的方式殺死癌細胞。 “大多數現有的抗癌藥物都是通過阻斷蛋白質發揮作用的，但是我們發現這些化合物可以通過其他機制起作用，” Corsello說。他和他的同事們確定的四種藥物中的某些似乎不是通過抑制蛋白質而起作用，而是通過激活蛋白質或穩定蛋白質與蛋白質的相互作用。例如，研究小組發現，有近十二種非腫瘤藥物通過穩定PDE3A與另一種稱為SLFN12的蛋白質之間的相互作用而殺死了表達PDE3A的癌細胞，這是其中一些藥物以前未知的機制。

　　與通過傳統的非基于細胞的高通量篩選方法相比，使用該研究基于細胞的方法（測量細胞存活率）更容易找到這些意想不到的藥物機制。

　　在這項研究中，大多數殺死癌細胞的非腫瘤藥物都是通過與以前無法識別的分子靶標相互作用來達到此目的的。例如，最初開發用于人類但被批準用于治療犬骨關節炎的抗炎藥替泊沙林，通過靶向過表達蛋白MDR1的細胞中的某種靶點而殺死了癌細胞，該蛋白通常會驅動對化療藥物的耐藥性。

　　研究人員還可以通過查看CCLE數據庫中包含的基因組特征（例如突變和甲基化水平）來預測某些藥物是否可以殺死每個細胞系。這表明這些特征有一天可以用作生物標記，以識別最有可能從某些藥物中受益的患者。

　　Corsello說：“基因組特征為我們提供了有關藥物作用方式的一些初步假設，然后我們可以將其運回實驗室進行研究。我們對這些藥物如何殺死癌細胞的理解為我們開發新療法提供了一個起點。”

　　研究人員希望能夠在更多的癌細胞系中研究重新定位的文庫化合物，并使該樞紐發展成為包括更多在人體中經過測試的化合物。 研究小組還將繼續分析這項研究的數據，以更好地了解是什么驅動了化合物的選擇性活性。