我國復雜疾病全基因組關聯研究取得重大進展

　　全基因組關聯研究(GWAS)作為揭示復雜遺傳性疾病易感基因的一種行之有效的方法而備受關注，中國科學工作者利用GWAS已經成功獲得了海量的遺傳學數據，為揭開人類疾病的發病機制奠定了堅實的基礎。

　　近年來，在中國人群中開展的GWAS迅速增長，中國儼然已經成為醫學遺傳學研究領域中的“中央王國”。首先，中國作為最大的醫學資源市場，擁有世界上最龐大的患者群體，有條件進行大規模的基因分型研究;第二，中國目前已積極參與了各項人類基因組工程――包括人類基因組計劃， 國際單體圖型計劃和千人基因組計劃。國際間合作促進了世界頂級研究機構的人才和技術交流，極大地推動了GWAS研究;第三，中國剛剛經歷了人口爆炸的時代，在財富積累和社會經濟因素的推動下，中國人群疾病結構譜正在悄然改變，諸如精神類疾病，腫瘤和高血壓等慢性疾病急劇增多。中國更迫切的需要利用 GWAS等先進的技術手段為廣大民眾提供診療信息，為常見疾病的防治指明方向。

　　目前，中國科學家廣泛運用GWAS對共28種疾病進行了疾病遺傳易感性的研究，占國際總研究病種的17.8%，可分為精神類疾病(如精神分裂癥、躁郁癥、癲癇)、腫瘤性疾病(如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌)、代謝類疾病(如2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥、骨質疏松癥)、心血管疾病(如冠心病、高血壓病)、自身免疫性疾病(如Graves病、IgA腎病和強直性脊柱炎的)，眼科疾病(如高度近視)、皮膚復雜性疾病(如系統性紅斑狼瘡、銀屑病、麻風、白癜風、特應性皮炎)，共發表超過40篇GWAS研究的文章，占國際發表論文總數的8.1%，其中影響因子在30以上的有27篇。目前共報道了超過120個疾病的易感位點/基因。這些成果的取得離不開國家863計劃在研究經費方面給予的大力支持。

　　精神分裂癥是一種以行為紊亂、言語凌亂、情感淡漠和認知障礙為主要臨床表現的嚴重精神障礙性疾病。中國人群GWAS已經鑒定出了8個精神分裂癥遺傳易感位點，為揭示精神分裂癥發病機制提供了直接的遺傳學證據。

　　Graves病是一種以甲狀腺功能亢進和出現促甲狀腺激素受體抗體為特征的自身免疫性疾病。中國人群GWAS研究在Graves病患者中共發現了6個易感基因位點，使人們對Graves病的遺傳學發病機制有了更進一步的認識。GWAS發現的易感位點還可以作為未來開展疾病基因診療的靶標。

　　鼻咽癌是一種常見的鼻咽上皮系腫瘤。中國鼻咽癌GWAS發現疾病4個易感基因位點，提示了轉化生物因子β和c-Jun N-端激酶信號通路在鼻咽癌發病過程中的重要作用。

　　系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種可累及多系統臟器的嚴重自身免疫性疾病，其臨床表型多樣。中國漢族人群GWAS研究已經發現超過15個易感基因位點，表明包含這些位點的免疫相關性生物學通路在SLE的發病中發揮關鍵作用。

　　顯而易見，中國GWAS研究已經大大拓寬了人們對于常見疾病在遺傳學發病機理方面的理解。一方面篩選得到的不同種群間(包含中國種群)共有易感位點可能在疾病發病中發揮更為重要的作用，另一方面不同種群的GWAS研究揭示了各自的特異性易感位點，強調了不同種群間的遺傳異質性，這對于提示地域及環境因素影響疾病發生發展有重要的研究意義。由此可見，對中國人群開展更多、更大規模的GWAS研究以及在不同種群間開展平行GWAS研究的比較是至關重要的。

　　在GWAS取得巨大成功的同時，我們也不能忽略準確鑒定疾病真正致病變異的問題，這就要求我們要投入更多的精力對疾病易感基因位點進行精細定位和功能學研究。當前復雜疾病GWAS研究結果僅能解釋小部分的遺傳發病風險，在已有的GWAS數據中仍然存在很多有價值的信息，尚需采用新的分析方法，結合基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等研究策略深入挖掘那些GWAS遺漏的疾病遺傳易感信息。這些方法可以幫助人們深入地理解疾病的發病機理。雖然中國在GWAS研究領域起步較晚，但近幾年突飛猛進的發展已緊跟世界GWAS發展步伐，并且將在后GWAS時代中扮演關鍵角色。

　　摘自《Nature》, 2012, 490(7420)