我國學者在白血病靶向遞送和治療方面取得新進展

在國家自然科學基金項目（批準號：U2001224、21821005、21725301、21821004、51622211）等的資助下，中國科學院過程工程研究所馬光輝研究員和魏煒研究員團隊與北京大學馬丁教授團隊、南方醫科大學珠江醫院李玉華教授團隊交叉合作，在白血病靶向遞送和治療方面取得新進展，研究成果以“基于鐵蛋白靶向遞送砷至多種類型白血病細胞并顯著增強白血病治療效果（Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects）”為題在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上發表。論文鏈接：https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7。

白血病是嚴重危害人類健康的血液系統惡性腫瘤，化療仍然是臨床治療的重要手段，主要用藥包括烷化劑、抗代謝類藥物、生物堿類藥物以及由中國學者提出的三氧化二砷（ATO）。針對各種類型白血病，臨床已建立了不同的標準化療方案，但療效仍有待提升。為此，中國科學院過程工程研究所基于體內天然組分鐵蛋白（Fn）顆粒和已批準的藥物ATO，提出了仿生遞送的新策略，并聯合北京大學和珠江醫院交叉合作，面向臨床應用的實際需求，進行了白血病靶向治療創新制劑的研發。

研究團隊首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本，發現健康樣本中的紅細胞、淋巴細胞、單核細胞和粒細胞的CD71表達水平較低（平均陽性率<10%），而患者樣本中白血病細胞的CD71表達水平顯著升高（平均陽性率>90%）。CD71的特異性高表達不受限于白血病的類型和進程，證明了其作為白血病細胞廣譜靶點的可行性。

在此基礎上，研究團隊提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO，以此提高治療效果并降低副作用（圖1）。基于Fn的耐熱性能、鐵對Fn內腔的親和性以及砷與鐵的相互作用，研究團隊巧妙地設計鐵預成核的策略，在Fn內腔高效錨定了三價砷（Fn：As=1：200）。靜脈注射后，砷基鐵蛋白（As@Fn）可借助CD71的識別，靶向富集于白血病細胞，并在胞內酸性溶酶體中選擇性釋放活性三價砷，高效殺傷白血病細胞。上述仿生靶向遞送策略顯著提高了臨床砷制劑的耐受劑量，并將適應癥從急性早幼粒細胞性白血病擴展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多種白血病類型。研究團隊在臨床樣本和患者來源的異種移植模型（PDX）上證明，As@Fn可顯著抑制多種白血病的進展，效果顯著優于現有的單獨ATO和聯合化療策略。

該研究通過材料、化學、化工、醫學等多學科的交叉合作創新，為白血病的靶向遞送治療提供了新的理論和技術。

圖1 基于Fn和ATO創建白血病靶向遞送和治療體系：（a）白血病患者骨髓中各細胞群CD71表達陽性率；（b）各細胞群比例；（c）各細胞群C71表達豐度；（d）As@Fn透射電鏡圖；（e）As@Fn能譜圖；（f）As@Fn球差電鏡圖；（g）As@Fn體內靶向白血病細胞分析；（h）As@Fn和ATO的體內分布比較;（i）白血病PDX模型小鼠經過不同治療方案后的白細胞變化曲線；（j）不同治療組小鼠的生存曲線