我國學者聯合揭示人源TRPC6和TRPC3通道的冷凍電鏡結構

　　北京大學分子醫學研究所等聯合在《細胞研究》雜志發表《人源受體激活的TRPC6和TRPC3通道結構》（Structure of the receptor-activated human TRPC6 and TRPC3 ion channels），報道了人源TRPC6（3.8?）和TRPC3（4.4?）通道的冷凍電鏡結構，揭示了TRPC通道組裝模式，為進一步研究其工作機制提供了結構模型。

人源TRPC6和TRPC3通道的冷凍電鏡結構

　　在果蠅光感受機制的研究過程中，人們發現并克隆了TRP通道。隨后果蠅TRP通道在哺乳動物中的同源通道蛋白也被逐一發現并克隆，它們組成了龐大的TRP通道家族。其中TRPC（TRPC1-7）通道亞家族和果蠅中TRP通道同源度最高。而TRPC3/6/7亞類也像果蠅TRP通道一樣，可以被受體偶聯的磷脂酶C（PLC）水解PIP2 所生成的DAG所激活，因此被稱為受體激活的TRPC通道亞類。這些受體激活的TRPC通道開放后會導致膜電位的去極化和鈣離子的內流。它們廣泛地分布于人體組織，并參與了多種生理過程，例如神經突觸形成、運動協調、腎功能、傷口愈合、癌癥擴散、平滑肌收縮及誘導心肌肥大等。值得一提的是TRPC6對于腎小球臟層足細胞足突形成過程至關重要。TRPC6激活突變可以導致家族遺傳性局灶性節段性腎小球硬化（FSGS），這是臨床上導致大量蛋白尿的一個病因，其中部分患者比較快地發展至終末期腎功能衰竭，目前沒有較好的臨床療法。而開發針對TRPC6的抑制劑是治療該類腎病的一個較有前途的方向。盡管TRPC6通道如此重要，但其分子水平上的工作機制仍不清楚，歸根結底是因為缺乏TRPC6通道高分辨率的結構信息。

　　近年來，得益于冷凍電鏡技術的飛速發展，除了TRPC家族以外，其它TRP通道家族的結構都已經得到了解析。而TRPC通道除了6次跨膜螺旋構成的孔道區以外，還具有較大的胞內N端結構域及C端結構域，這些結構域是如何參與組裝TRPC通道四聚體的仍不為人知。張小林首先開發了針對TRPC6通道的高親和力抑制劑，陳雷研究組通過冷凍電鏡技術解析了TRPC6通道與抑制劑復合物的分辨率為3.8?的結構，同時也解析了TRPC3通道分辨率為4.4?的結構。這兩個結構清晰地展示了TRPC通道的組裝模式。通過對突變體的功能研究及結構比對，抑制劑的結合位點也得到了確認。

　　本工作獲得科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、生命科學聯合中心、青年千人計劃等的經費支持。