我國首次解釋纖毛突變引起胚胎體軸發育缺陷的分子機制

　　在國家自然科學基金項目（項目編號：31422051、81301718）等資助下，中國海洋大學趙呈天教授課題組在纖毛調控胚胎體軸發育方面取得重要進展。研究成果以“Cilia-driven Cerebrospinal Fluid Flow Directs Expression of Urotensin Neuropeptides to Straighten the Vertebrate Body Axis” （纖毛驅使腦脊液流動，增強Urotensin神經肽表達，促進脊椎動物的體軸發育）為題，于2018年11月12日在Nature Genetics（《自然·遺傳學》）上發表，論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-018-0260-3。

圖. 斑馬魚uts2ra受體功能缺陷產生類似人類脊柱側凸的疾病表型，右圖為參與該疾病發生的相關信號通路

　　纖毛是一種由細胞膜凸起形成的特殊結構，普遍存在于各種動物細胞中，參與調控細胞的多種生理功能。纖毛的功能缺陷與多種人類遺傳疾病密切相關，包括多囊腎、視網膜色素變性、骨骼發育異常及生殖缺陷等。目前發現近2%的人類基因缺陷可導致纖毛疾病，因此研究纖毛的發育及功能具有重要的意義。

　　趙呈天教授領導的團隊主要以研究纖毛的功能及其運動機理，在纖毛內蛋白的運輸機理方面做出系列學術成果。該團隊首先構建了一個導致運動纖毛缺陷的斑馬魚zmynd10突變體，發現該突變體具有嚴重的體軸彎曲表型，通過對多個斑馬魚纖毛突變體的對比分析，發現神經底板處的動纖毛缺陷是導致體軸彎曲的主要原因。同時，利用轉錄組分析，鑒定出兩個參與調控體軸發育的關鍵神經肽分子，Urp1和Urp2，指出該神經肽表達缺失是導致纖毛突變體體軸發育缺陷的直接原因。進一步研究發現，該神經肽主要由受腦脊液調控的神經元(CSF-cNs)所分泌，而腦脊液中的腎上腺素是刺激該神經肽分泌的主要信號。最后鑒定出該神經肽作用的主要受體蛋白Uts2ra，發現該受體蛋白主要在胚胎背部的肌纖維上表達，在神經肽的刺激下引起背部肌纖維的收縮，從而維持體軸的正常發育。研究闡述了一條新型的腦脊液相關信號通路，首次明確解釋了纖毛突變引起胚胎體軸發育缺陷的分子機制。

　　此外，研究還發現受體蛋白Uts2ra的功能缺陷可導致斑馬魚成魚發生脊柱彎曲的表型，模擬了青少年特發性脊柱側凸(adolescent idiopathic scoliosis, AIS)疾病的癥狀。AIS疾病是一種在青少年中多發的脊柱疾病，發病比例高達3-4%，患者往往需要通過長期佩戴支撐裝置或者通過脊柱手術治療來進行矯正。本研究成果從分子水平上解釋了脊柱側凸的潛在發病機理，對AIS疾病的預防和診斷都具有重要參考價值。