打破干細胞神話:分化能力有限人類無法再生

　　盡管生老病死是自然界的規律，可是作為住在了自然數千年的人類，卻似乎并不想屈從于這個無法規避的自然法則，一直在企圖尋找讓人類永生的“靈藥”，古人尋長生不老藥，現代人試圖利用干細胞再造人類器官，彌補身體受到的損傷。可是，自然規律好像不那么容易被打破，即使在科技發達的今天，人們發明出了多種干細胞技術，在不停地為人類帶來希望的同時，卻一直沒有使人們永生的夢想得以實現。

　　在追求“永生”的道路上顛簸前行

　　科學家一直致力于研究許多化合物的特性以尋找延長生命的藥物。

　　早期，科學家發現可以延長哺乳動物最大壽限的基因突變，對于限制能量攝入為何能延長多種動物的壽命有了新的認識，抗衰老藥物的開發似乎就是坦途一條。但進展遠沒有期望的那樣順利，雖然在動物實驗中，限制能量攝入不僅可以延長小鼠壽命，還能延遲癌癥、神經退行性疾病、糖尿病及其他老年相關疾病的發生，但對大多數人來說，通過嚴格的節食來延緩衰老并不可行。

　　1964年11月，加拿大皇家海軍艦隊從哈利法克斯出發，前往復活島開始為期4個月的航海探險，領隊是加拿大麥吉爾大學的斯坦利?斯科利納，隨行的還有其他38位科學家。探險結束后，他們帶回了數百種動植物標本，以及當地所有949位居民的血液和唾液標本。但實際上，最大的收獲來自一支試管中的土壤樣本，其所含有的一種細菌產生的防御性化學物質雷帕霉素能夠延長多個物種的壽命。但遺憾的是，雷帕霉素本身的副作用決定了它可能無法用于人類。

　　2006年，科學家研究發現，紅酒中的一種重要成分白藜蘆醇能抵消高脂飲食引起的壽命縮短，這種效果在一定程度上類似能量限制。這似乎是一項突破，可惜隨后證實，這種作用于去乙酰化酶的物質還是不能延長正常飲食小鼠的最大壽限。

　　2009 年諾貝爾生理或醫學獎頒給了揭秘端粒和端粒酶對于染色體所起保護作用的伊麗莎白?布萊克本、卡蘿爾?格雷德和杰克?紹斯塔克3位科學家。他們的研究發現端粒是一種DNA序列，會在細胞分裂過程中逐步變短直到細胞最終變異或死亡。而端粒酶可以減慢端粒的萎縮進程，為治療癌癥等疾病和實現人類的長壽提供了新的啟發，但是真正要實現這些目標還言之過早。 2010年11月，《自然》雜志公開的一項研究中，老鼠被抽取端粒酶后再被植入，這一過程發生了奇跡般的返老還童現象，但像這樣提高體內端粒酶水平的技術至今未得到臨床評估。

　　美國伊利諾斯大學公共衛生學院流行病學教授杰伊?奧爾沙恩斯基認為，克服老化問題并不能僅僅通過一種藥物實現。奧爾沙恩斯基表示，“雷帕霉素、白藜蘆醇和端粒酶，在很大程度上只是流于表面。在過去10年中，沒有任何藥物能夠干涉并緩解人類衰老問題。”

　　干細胞初現重又點燃“永生”夢

　　1938 年，1935年的諾貝爾醫學生理學獎獲得者漢斯?斯佩曼和他的學生發現，把發育早期的蠑螈細胞核移植到去除了細胞核的發育晚期蠑螈胚胎中，胚胎細胞可以繼續發育成為一個完整的蠑螈。既然單獨的細胞核移植就可以讓生物由一個細胞逐漸分裂分化成為完整的個體，那么這種現象就一定不會僅僅存在于胚胎中。

　　20 世紀60年代，約翰?格登做了個實驗，證明成體細胞也可以用類似的技術重新獲得發育成一個完整個體的潛在能力。他把美洲爪蟾的小腸上皮細胞核注入去核的卵細胞，結果發現一部分卵依然可以發育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以繼續發育成為成熟的爪蟾，這就是人類第一次從動物的成體細胞中重新復制出一個新的動物。在這之前，很多生物學家認為生長是通過細胞丟掉無用的基因而實現的。而戈登的這一實驗揭示出，生長發育其實是基因開關被打開或者關閉的過程，而且這個過程是可逆的。

　　自此，無數的科學家開始不斷把發育到各個階段的細胞核通過核轉移技術移植到各種胚胎細胞中。這項技術甚至在上世紀80年代就已開始商業使用，例如利用這項技術可以短期內獲得大量難得的良種奶牛的胚胎，一次性讓數十頭母牛懷孕并產下品性完全一樣的小牛。

　　到了1997年，英國愛丁堡附近羅斯林學院的伊安?威爾穆特領導的團隊完成了成體細胞的核移植，將一頭母羊的乳腺細胞核和另一頭羊的去核卵細胞融合發育，誕生出了一頭叫做多莉的克隆綿羊。然而，2003年2月，獸醫檢查發現多莉患有嚴重的進行性肺病，這種病在目前還是不治之癥，于是研究人員對它實施了安樂死。當時團隊成員之一，如今管理著新加坡干細胞協會的阿蘭?科爾曼說：“多利留下的遺產是，它恢復了重構領域的活力，還引起了山中的注意。”

　　2006年，山中伸彌證明了細胞重構可以僅僅利用4個基因來完成，從而再次改變了全局。他發現當這四個基因重新在細胞內開始表達的時候，這個細胞就具有了類似干細胞的可誘導分化能力。這意味著，人類找到了更安全的方法來修復體內潛在的受損器官或組織。

　　干細胞分化能力有限 人類無法再生

　　近日在愛爾蘭國立大學-戈爾韋再生醫學研究所對一種貝螅屬物種的研究引發了眾多網友關注。這種貝螅是由棘刺、觸手和水螅體組成的粉紅色附著群體，長度大約在 2到3厘米，這使其可以方便地寄生在寄居蟹的貝殼上。貝螅看起來并不特別出奇，但據研究所的科學家烏里?弗蘭克稱，這種生物“在理論上是永生的”。

　　當然，“永生”這個概念本來就是見仁見智。在此之前，日本科學家發現了燈塔水母可以長生不死，這在當時也引起了轟動。與之不同的是，烏里?弗蘭克等人的研究關注點是貝螅在失去身體部位之后，能完整重生的能力。這位愛爾蘭科學家在文章中解釋道：“這聽起來似乎很讓人驚悚，如果它的頭被咬掉，只要幾天時間它就可以再長出一個來。”

　　貝螅永遠不是地球上唯一擁有這一技能的生物，蚯蚓、海星、龍蝦、蝸牛、蠑螈和其他許多種生物都能夠長出替代的器官或肢體。一些哺乳動物在某種程度上也能再生出器官，如兩種非洲刺毛鼠就能夠重新長出汗腺、皮毛和軟骨。這就引出了一個長期困擾科學家的問題：如果斑馬魚能夠長出一條新的尾巴，為什么我們人類就不能在需要的時候，生出新的手臂、腿，抑或是腎臟、心臟呢?

　　“沒有人知道確切答案，”美國加州大學歐文分校發育和細胞生物學教授大衛?加德納說，“再生是一種基礎的生物學特性，就像繁殖一樣。”大衛?加德納是一項再生研究項目的主要研究者，他解釋說，人類實際上也有再生的能力。我們的身體一直在細胞水平上不斷重建，并擁有修復損傷和愈合傷口的能力。雖然我們不能再生出新的手臂，但據2013 年《自然》雜志的一篇文章報道，兒童有時候能夠在手指意外截斷之后，重新長出指尖;而成人在肝臟受損的時候，也可以重新長出部分組織。

　　“如果沒有自身修復的能力，那我們就不能夠存活下來，”加德納指出，“但如果我們可以再生出一小塊組織，為什么我們不能再生出器官呢?”令人沮喪的一點是，其實我們在子宮里的時候都具有這種能力。人類是由胚胎干細胞逐漸發育而成的。胚胎干細胞具有高度的多能性，能夠分化成各種類型的細胞，從神經元到肌細胞、血細胞等。

　　能夠使肢體和器官再生的生物也具有干細胞，并在生命史中一直保持著分化的能力。例如，當蠑螈的一個肢體斷了之后，它的干細胞會馬上開始工作，形成一團快速生長的未分化細胞，稱為再生原基，之后這些細胞會分化并形成不同的結構，組成新的肢體。

　　與許多哺乳動物一樣，當我們出生的時候，這些多能性的細胞就被體細胞——即成體干細胞所替代。成體干細胞只有有限的分化能力，能夠修復身體受損的部位。例如，骨髓中的成體干細胞能生成血細胞，皮膚中的成體干細胞能更新表皮，或生長出疤痕組織以愈合傷口。

　　然而，人類并不能再生出一只完整的手臂。加德納說：“在人體中肯定有某種東西，阻止了再生過程走得更遠。”一些科學家認為，這可能是某種演化上的權衡。 “如果兩棲動物的一只前肢被吃掉，那它可以躲起來好幾個星期不吃不喝，之后再重新長出前肢來，”英國曼徹斯特大學的發育生物學家恩里克?阿瑪亞說，“但對于新陳代謝旺盛，需要不時進食的動物來說，這是完全不可行的。它們必須迅速地愈合傷口。”

　　還有一些科學家，如愛爾蘭的烏里 ?弗蘭克則認為，我們身體里所具有的某種抑制癌細胞分化的機制，可能同時也抑制了細胞團發育成再生器官。不過，這些或許都可以改變。加德納推測，人類仍然具有重新長出肢體和器官的潛能，而且他堅信科學家有朝一日終可以獲得重新開啟或關閉再生功能的方法。他還提到了近年來的一些進展，如2007年研究者發現了如何將已分化細胞重新變回成誘導式多能性干細胞，這也消除了許多人曾經認為的不可逾越的再生障礙。

　　加德納解釋說，生長出新的人體四肢或器官或許就像是為細胞提供一個不同的遺傳指令。換句話說，就是為細胞提供一份新的藍圖，指導細胞分化成不同類型的細胞，并組成有功能的結構。“當你(在細胞水平上)看再生原基的時候，它們就像腫瘤一樣，所不同的是它們會停下來進行分化，再組成一只手臂。”加德納解釋道，這種差別“就在于控制生長和形態的信息。”

　　有懷疑論者爭論說，重新生長出手臂或其他器官可能是一個十分耗費時間的過程，并不現實。加德納并不同意這一觀點。“蠑螈的前肢與人類手臂一揚復雜，”他指出，“關鍵是你需要有用于再生的結構。纖維組織母細胞(能形成組織框架的一類細胞)在蠑螈體內構建了藍圖，我認為經過一段時間后，我們也能夠像蠑螈一樣具有再生能力，但要做到這一點，我們還需要找出弄清楚其中的信息網絡。”

　　他接著說道：“嬰兒手臂生長需要多長的時間呢?很可能要幾個月的時間。當你能重新長出與嬰兒相似的手臂時，會發生什么——在再生肢體或器官能長到多大的問題上，這里似乎有個限制。”不過在那之后，這只幼小的手臂或許可以在細胞水平上被編程，從而快速生長為成年人的手臂。加德納說：“蠑螈也是先再生出一只小的前肢，但之后其生長速度比其他部位快得多，因此能最終趕上來。”

　　直到現在，人類仍舊還不能確定科學家需要多長時間才能解碼并重新編程人類的再生過程，因為沒人知道這其中涉及到多少步驟。