新型分子標記物可穩定預測帕金森病治療結果

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6 月15日，《臨床研究雜志》在線發表中科院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心研究員陳躍軍團隊的最新成果。研究人員解析了中腦多巴胺能神經分化的單細胞轉錄組圖譜，發現了中腦多巴胺能神經祖細胞的特異性表面蛋白分子，并且應用它來獲得高純度目的供體細胞，實現穩定且可預測的帕金森病細胞治療結果。

中腦多巴胺能神經元分化過程單細胞轉錄          受訪者供圖

據全球疾病負擔（GBD）預計， 2030 年全球有約930萬帕金森病（PD）患者，其中中國約有494萬。

帕金森病主要是源于中腦黑質致密部多巴胺能神經元的退行性病變和丟失，造成了紋狀體多巴胺含量顯著性減少，從而引起肌張力增高、運動遲緩、靜止性震顫、和步態異常等運動功能障礙。

“臨床上尚無治愈帕金森病的有效方案，目前的治療方法主要是對癥治療，包括以左旋多巴為代表的藥物治療和深部腦刺激。”陳躍軍告訴《中國科學報》，“然而藥物治療只在早期階段有效，而腦深部刺激只適用于部分病人，隨訪成本高，且會引起抑郁癥等副作用，因此急需開發新的治療策略和方法。”

細胞替代療法（細胞治療）被認為是有前景的PD治療策略。細胞治療通過移植外源神經細胞補充丟失的多巴胺能神經元，進而恢復腦內多巴胺釋放水平，解救患者運動功能障礙。

多能干細胞（包括人胚胎干細胞和人誘導多能干細胞）可以通過體外分化，產生可移植的中腦多巴胺能神經祖細胞，為細胞治療提供了大量的可再生的細胞資源。目前包括中，美，日，澳在內的很多國家相繼開展了基于人多能干細胞技術的PD細胞治療臨床試驗，然而仍然有很多問題需要解決。

一是體外分化得到的移植用供體細胞存在高度異質性；二是供體細胞移植后，腦內移植物中的目標神經元（多巴胺能神經元）比例通常較低（不超過10%）；三是移植物的細胞組成未知。

陳躍軍解釋說，因此，如何獲得標準化的神經細胞產品，以確保移植后穩定且可預測的治療效果，仍然是帕金森病細胞治療在臨床上更廣泛和更安全應用面臨的主要挑戰。

為解決上述問題，研究者首先繪制了人多能干細胞向中腦多巴胺能神經細胞分化的單細胞轉錄組圖譜，發現多巴胺能神經細胞的體外分化過程模擬了多個但相鄰的人胎腦區域的發育過程，包括腹側中腦、中腦-后腦邊界和腹側后腦，其中只有部分腹側中腦細胞可以進一步分化為中腦多巴胺能神經元。

該結果解釋了人多能干細胞向中腦多巴胺能神經細胞分化產生異質性細胞類群的原因。研究者進一步重建了人中腦多巴胺能神經細胞的分化軌跡，發現了代表早期或晚期多巴胺能神經祖細胞的特異性表面蛋白分子，且這些表面蛋白分子可以預測體外分化得到的異質性神經祖細胞群，最終分化為中腦多巴胺能神經元的效率。

進一步的研究發現，分化的多巴胺能神經細胞具有更高的治療效力，表現為對宿主紋狀體更強的多巴胺能神經支配和只需要移植少量細胞（常規治療細胞劑量的10%）就可以達到治療效果。且分選組中，中腦多巴胺能神經元被高度富集，非目標神經元類型大多被剔除。同時，不同分子標記物分選的移植物具有高度一致的神經元組成，提示移植高度富集的多巴胺能神經祖細胞可以獲得穩定且可預測的移植結果。

“該研究為中腦多巴胺能神經細胞分化過程中，細胞異質性的產生和移植物中非目標細胞的來源提供了更全面的理解。我們建立了獲得高度純供體細胞的方法，這些供體細胞移植后可獲得穩定且可預測的細胞治療結果。”陳躍軍補充說，“該研究為實現更有效、更安全的帕金森病細胞替代療法邁出了重要一步。”