暴發性肝衰竭的發病機制因病因的不同而異。在我國病毒性肝炎是暴發性肝衰竭發生最常見的原因，其中乙型肝炎的發病機制研究最為廣泛。目前認為細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是導致肝細胞廣泛性壞死的主要效應細胞。CTL細胞通過雙識別機制攻擊受HBV感染的肝細胞，受主要組織相容復合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻擊的肝細胞膜上需同時表達HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必須同時識別這兩種抗原才能與靶細胞結合，釋放穿孔素及其他淋巴因子攻擊溶解靶細胞；CTL細胞表面還有淋巴細胞功能相關性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝細胞膜上則存在LFA-1的配基-細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝細胞可吸引表達LFA-l的CTL細胞，并使其與肝細胞黏附，促進CTL與肝細胞的雙識別，強化CTL對肝細胞的毒性反應；肝細胞膜上還存在Fas抗原，可與CTL膜上的Fas配體相互作用，誘導肝細胞的凋亡；在肝臟遭受以上的免疫損傷時，其解毒功能受損，容易形成內毒素血癥，導致肝臟內外的單核-巨噬細胞系統釋放多種細胞因子，加重肝臟損害，其中最重要的是腫瘤壞死因子-(tumornecrosis factor-α，TNF-)，TNF-豢捎敫蝸赴膜上表達的TNF-皇芴褰岷，激活蛋白酶及磷脂酶A2，誘導自由基產生，導致膜性結構損傷和DNA斷裂，還可與竇內皮細胞膜上的受體結合，損傷竇內皮細胞，促使肝血竇內纖維蛋白沉積和微血栓形成，造成肝細胞的微循環障礙細胞壞死，TNF-換箍捎丈一氧化氮損傷肝細胞，HBV感染則可促進肝細胞對TNF-壞拿舾行；另外，HBV前C區的突變使HBeAg的合成中斷，血清中HBeAg消失，由于HBeAg與肝細胞膜上表達的CTL的靶抗原HBcAg對CTL有交叉反應，血清中HBeAg的對CTL的干擾和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻擊HBcAg陽性的肝細胞，導致大量肝細胞死亡。HCV感染導致的暴發性肝衰竭發病機制與HBV感染相似。甲型肝炎的發病機制也是以免疫反應為主，在早期由于HAV在肝細胞內大量增殖及CTL細胞的毒性作用共同導致肝細胞損傷，病程后期由內源性γ-干擾素誘導被感染的肝細胞膜上的MHC-Ⅰ表達，促進CTL的作用，殺傷肝細胞，清除HAV。HDV與HBV重疊感染易致大塊肝壞死，可能是HDV對肝細胞的直接致病性與機體的免疫病理損傷共同作用所致。HEV感染所導致的肝細胞損傷可能是由細胞免疫反應所致，孕婦感染HEV容易引起暴發性肝衰竭的原因可能是由于孕婦血清免疫球蛋白水平低下或對HEV的敏感性和反應性增高有關。GBV-C/HGV與TTV導致暴發性肝衰竭的發病機制仍然不清。
直接肝毒性藥物可直接損傷肝細胞，或經肝細胞轉化后其中間產物具有肝細胞毒，這些物質與肝內的谷胱甘肽結合而解毒，當肝細胞的谷胱甘肽被耗竭時，則發生肝細胞中毒壞死；還有的藥物作為半抗原與體內蛋白結合成為全抗原，引起免疫反應造成肝損害。直接肝毒性藥物如對乙酰氨基酚，其中間代謝產物具有明顯的肝毒性，在過量服用或饑餓時，肝內谷胱甘肽被耗竭，導致肝細胞中毒死亡，誘發肝衰竭。這類藥物引起的肝臟損傷有明確的量-效關系。特異質性藥物則無明確的量-效關系，如異煙肼在肝臟經乙酰化反應形成異菸酸和乙酰肼，乙酰肼能與肝細胞內的大分子結合導致細胞死亡，其確切的機制尚不清楚，可能與藥物作為半抗原引起的免疫損傷有關，也可能與藥物中間代謝產物有關，還可能與機體的狀態有關。
Wilson病為常染色體隱性遺傳病，患者腸道對銅的吸收超常，而肝臟僅能合成極少銅藍蛋白，血清中呈直接反應的銅增多，導致過多的銅沉積于組織，引起肝、腦、腎組織損傷及角膜K-F環的形成。腫瘤細胞肝內浸潤導致暴發性肝衰竭的機制仍待進一步研究，有人發現在此種患者肝內肝細胞的壞死較腫瘤細胞壞死嚴重，且與腫瘤對肝血竇的侵犯程度有密切的關系，因此認為肝細胞缺氧壞死是腫瘤肝轉移引起暴發性肝衰竭的原因之一。另外暴發性肝衰竭時常有內毒素血癥存在，內毒素可引起肝內的胸腺和激活調節的化學增活素(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)活性增高，TARC對CD4 的2型輔助T細胞有化學吸引作用，使CD4 的2型輔助T細胞對肝實質的浸潤增多，進一步加重肝細胞的壞死。
傳統認為暴發性肝衰竭的病理基礎是大塊肝壞死，但近年來的研究證實暴發性肝衰竭的肝臟病理改變有明顯的多樣性。臨床診斷為暴發性肝衰竭者，病理上可分為3型：即大塊肝壞死、亞大塊肝壞死和肝硬化。大塊肝壞死型大體觀肝臟明顯縮小，包膜皺縮，肝實質色彩斑駁，切面可見不規則的殘余肝組織；鏡下可見小葉內肝細胞消失，網狀支架塌陷，在門管區外圍和肝小葉周邊偶見狹窄的肝實質和少量水腫變性的肝細胞并有膽汁淤積，肝竇內有稀疏的慢性炎癥細胞、肥大的Kupffer細胞及巨噬細胞，門管區有不同程度的小膽管增生。亞大塊肝壞死型大體觀肝臟萎縮程度較輕，切面見融合性壞死面積占30%～90%，形成不同程度的亞大塊肝壞死；鏡下肝細胞廣泛腫脹，常見假腺泡樣轉化及顯著的膽汁淤積，有時可見巨細胞轉化，門管區小膽管普遍增生，炎細胞浸潤，有時可見小膽管炎反應。肝硬化型肝臟外觀及切面呈典型的肝硬化特征，鏡下顯示在肝硬化的基礎上有不同程度的炎癥反應。
值得注意的是在暴發性肝衰竭患者肝臟壞死區的分布和各肝葉壞死程度呈極顯著的非均質性，在不同部位肝穿刺活檢的結果可以完全不同，因此肝穿刺活檢對確診和判斷愈后的價值是有限的；臨床表現相同的暴發性肝衰竭其肝臟組織病理表現可完全不同；殘留的肝細胞的多少可能并不能決定存活率的高低；另外暴發性肝衰竭也可發生于肝硬化的基礎上。