曹雪濤院士亮點推薦Nature重要癌癥研究

　　曹雪濤（Xuetao Cao）院士是國際著名的免疫學家。其現任職浙江大學醫學院、中國醫學科學院、第二軍醫大學，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內外知名雜志發表論文200多篇。2013年當選為Cell雜志的編委。

　　12月25日，曹雪濤院士在《Cell Research》雜志上發表了一篇題為“Organotropic metastasis: role of tumor exosomes”的文章，為我們亮點推薦了近期發布在《自然》（Nature）雜志上的一項癌癥新成果。在這篇文章中，來自美國Meyer癌癥中心的研究人員證實表達獨特整合素（integrins）的腫瘤外泌體（exosome）可通過它們的整合素介導與器官特異性定居細胞融合來準備轉移前微環境，由此決定了器官性特異性癌癥轉移（延伸閱讀：Nature佐證百年癌癥“種子土壤”學說 ）。

　　腫瘤轉移是腫瘤惡性進展至關重要的一步，與大多數癌癥治療失敗有關。癌癥轉移的一個顯著特點就是，在一些細胞及分子程序的控制下，某些類型的癌細胞優先定植及轉移至特異器官處。當前許多的研究都主要將焦點放在鑒別這種器官特異性癌癥轉移的細胞內在決定因素上，包括癌細胞表達的基因和趨化因子受體。一些粘附及胞外基質分子，如整合素、細胞粘合素（tenascin）和骨膜蛋白（periostin）也被證實促進了轉移癌細胞定植。

　　2005年，Lyden博士和同事們提出了一個叫做“轉移前微環境”的術語來描述原發腫瘤可通過招募骨髓源性細胞到遠端器官處，建立支持性的轉移微環境來促進自身轉移。此外，也有研究報道腫瘤源性可溶因子如賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase）通過在某些位點形成轉移前微環境誘導器官特異性轉移。但目前對于器官特異性癌癥轉移的機制仍然不是很清楚。

　　近年來，有研究證實腫瘤源性外泌體促進了癌癥進展。外泌體是包含著一些功能生物分子（包括蛋白質、RNA、DNA和脂質）的有膜結構的小囊泡，它們可以將這些生物分子水平傳遞給接受細胞。例如，腦星形膠質細胞源性外泌體可以通過將靶向PTEN的microRNA-19a傳遞給這些癌細胞來促進腦轉移癌細胞生長。盡管如此，對于腫瘤外泌體上的一些分子是否決定了器官特異性轉移仍是個待解的問題。

　　在這篇Nature文章中Lyden和同事們給出了答案，證實腫瘤外泌體整合素可通過與器官特異性定居細胞融合來建立轉移前微環境，決定器官特異性癌癥轉移。他們從已知主要轉移至肺、肝和腦器官處的小鼠和人類乳腺癌及胰腺癌細胞系中分離出了外泌體，證實它們優先與預計目的地的定居細胞，即肺成纖維細胞與上皮細胞、肝枯否細胞(Kupffer cell)和腦內皮細胞融合。

　　器官特異性細胞攝取腫瘤源性的外泌體從而準備好轉移前微環境。研究人員證實用來自肺轉移傾向腫瘤的外泌體進行處理，可以讓有骨轉移傾向的腫瘤細胞轉移重定向。外泌體蛋白質組揭示出了不同的整合素表達模式：外泌體整合素α6β4和α6β1與肺轉移相關，外泌體整合素αvβ5與肝轉移相關。靶向整合素α6β4和αvβ5可以減少外泌體攝取，并分別抑制肺轉移和肝轉移。Lyden和同事們還證實定居細胞攝取外泌體整合素激活了Src磷酸化和促炎癥S100基因表達。他們的臨床數據表明可以利用外泌體整合素來預測器官特異性癌轉移。

　　在文章的最后，曹雪濤院士指出Lyden和同事們的這項研究擴展了我們對于器官特異性癌癥轉移一機制的認識，也突出強調了外泌體在促進腫瘤轉移中至關重要的作用。