李柏巖發現機械負荷通過調節多巴胺可遠程抑制腦腫瘤

　　已知對骨骼的機械負荷有益于骨骼的穩態，并有助于抑制腫瘤在負荷的骨骼中引起的骨溶解。然而，尚不清楚負荷的后肢能否抑制大腦中遠處的腫瘤生長。

　　2021年5月24日，哈爾濱醫科大學Hiroki Yokota及李柏巖共同通訊在Bone Research （IF=11.51） 在線發表題為“Mechanical tibial loading remotely suppresses brain tumors by dopamine-mediated downregulation of CCN4”的研究論文，該研究表明，在脛骨中加載高水平的酪氨酸羥化酶（一種多巴胺合成中的限速酶），可顯著降低腦腫瘤的進展。同時應用抗精神病藥多巴胺調節劑fluphenazine（FP）可增強腫瘤抑制能力。多巴胺和FP分別通過多巴胺受體DRD1和DRD2發揮抗腫瘤作用。值得注意的是，多巴胺通過DRD1在腫瘤細胞中下調Lrp5。

　　細胞因子陣列分析表明，CCN4的減少對于負荷驅動的多巴胺介導的腫瘤抑制至關重要。Lrp5的沉默降低了CCN4，并且給予CCN4增強了致癌基因，例如MMP9，Runx2和Snail。總而言之，這項研究表明機械負荷通過DRD1抑制Lrp5-CCN4軸，從而調節多巴胺能信號傳導并遠程抑制腦腫瘤，表明開發輔助骨介導負荷治療的可能性。

　　機械負荷在治療上很重要，特別是在骨穩態中。例如，加載到脛骨上會激活經典的Wnt信號并增強脛骨的承重能力。這種外在環境力在成骨細胞中轉化為細胞內信號的過程是由骨基質中的力敏性骨細胞精心策劃的。值得注意的是，機械敏感性骨細胞在乳腺癌中也表現出抑制腫瘤的能力。先前在小鼠模型中顯示，正確的脛骨機械負荷量可以抑制脛骨腫瘤引起的骨溶解。

　　美國大約八分之一的女性一生中都會患乳腺癌，而浸潤性癌癥則優先轉移到骨，肝，肺和腦等組織中。腦轉移是最糟糕的預后之一，其總生存率極低。雖然神經外科手術，放射治療和立體定向放射外科手術是常見的治療方法，但這些治療方法會嚴重損害神經認知能力和生活質量，而對生存的益處卻有限。

　　多巴胺調節劑（例如A77636，三氟拉嗪和fluphenazine）可以通過兩種類型的多巴胺受體（DRD1和DRD2）減少乳腺癌的進展。重要的是，多巴胺不能穿過血腦屏障。因此，靜脈內給藥不會將多巴胺輸送到大腦。在多巴胺的合成中，酪氨酸羥化酶（TH）是限速酶。雖然電刺激已顯示可提高中腦中的多巴胺水平，脛骨通過Erk信號上調TH，并促進腹側被蓋區（VTA）的多巴胺合成。

　　該研究表明，在脛骨中加載高水平的酪氨酸羥化酶（一種多巴胺合成中的限速酶），可顯著降低腦腫瘤的進展。同時應用抗精神病藥多巴胺調節劑fluphenazine（FP）可增強腫瘤抑制能力。多巴胺和FP分別通過多巴胺受體DRD1和DRD2發揮抗腫瘤作用。值得注意的是，多巴胺通過DRD1在腫瘤細胞中下調Lrp5。

　　細胞因子陣列分析表明，CCN4的減少對于負荷驅動的多巴胺介導的腫瘤抑制至關重要。Lrp5的沉默降低了CCN4，并且給予CCN4增強了致癌基因，例如MMP9，Runx2和Snail。總而言之，這項研究表明機械負荷通過DRD1抑制Lrp5-CCN4軸，從而調節多巴胺能信號傳導并遠程抑制腦腫瘤，表明開發輔助骨介導負荷治療的可能性。