模式動物研究進展

　　在生命科學與人類健康領域中，實驗動物在生命活動中的生理和病理過程,與人類有很多相似之處, 建立人類重大疾病的動物模型，對分析疾病的發病機制，解答特定人群對某種疾病的易感性，及新藥研發等過程發揮著至關重要的作用。然而，由于各種模式動物在基因水平以及體內微生物組成等方面都與人類有著相當大的差別，而疾病模型與真實疾病接近程度決定了疾病生物學研究和藥物檢測的準確性，建立和人類疾病狀態相當的疾病模型并不容易。

　　過去的科研成果顯示，小鼠是建立人類疾病的最佳動物模型。研究人員運用ENU誘變方法已獲得30多種小鼠突變品系，包括心血管、代謝疾病、白內障及衰老等疾病，而且科研工作者克隆了相關突變基因，利用這些突變基找到治療疾病新的藥物靶點，并運用于新藥的篩選和開發。小鼠不僅擁有與人類很相似的生理生化和發育過程，而且有90%的基因組與人類同源。所以小鼠模型基本上可以真實模擬人類疾病的發病過程及對藥物的反應。2018（第二屆）模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會

　　今年8月15日，王曉東博士課題組解碼雄性生殖系統衰老之謎。這項研究講述了在老鼠上發現了控制雄性生殖系統衰老的信號通路，并開發了針對這一衰老通路的一個關鍵激酶的小分子化合物。研究人員發現，細胞死亡是由細胞膜結合激酶RIPK3和它的底物MLKL來執行的。RIP3在執行由腫瘤壞死因子誘導的死亡過程中需要由一相似激酶RIP1來激活，激活的RIP3又通過磷酸化MLKL而使MLKL激活，從而引起細胞死亡。盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長的生殖能力，但它們在進入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。該研究發表于上線的eLIFE雜志。目前，這是第一個在哺乳類動物中所發現的，在細胞分子和整體動物水平上完整描述的衰老通路。

　　盡管科技和醫學已有了長足的進步，但對于大多數遺傳性疾病的發病機理還知之甚少。一些研究發現小鼠模型并不能準確的模擬人類對炎癥疾病的響應。近年來，隨著基因編輯技術的發展，疾病動物模型的建立方法更加精準和快捷，尤其是ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9等技術的出現和成熟，模式動物的制備變得相對容易，并突破了物種限制。

　　單細胞RNA測序為果蠅神經元分類

　　11月16日，發表于Cell雜志的一項研究中，研究人員利用單細胞RNA測序技術來研究神經元分類，并首次把這一技術運用到果蠅的大腦嗅覺神經元中。在果蠅的嗅覺神經系統中，五十類嗅覺投射神經細胞和五十類上游的嗅覺感受神經細胞形成一對一的突觸連接，不同種類的嗅覺投射神經細胞有非常特異的連接和功能，因此是一個研究神經細胞分類的極佳模型。

　　研究人員表示，在于對之后的高等動物或者人類神經細胞分類研究提供了新的思路。這種新的果蠅大腦嗅覺投射神經元的單細胞RNA測序方法可以運用到果蠅的其他組織細胞或者其他動物模型中體積較小的細胞類型中。并且，研究中構建的基于機器學習的數據分析方法ICIM能夠很好的把非常相似的細胞類型分類，這為其他類似的研究提供參考。

　　我國完成斑馬魚ADHD疾病模型建立和分析

　　作為模式動物，斑馬魚研究已具備較為完善的遺傳操作手段。斑馬魚與人類基因同源性強(87%)，具有獲得大量實驗樣本，養殖成本低，實驗操作簡便等優勢。近日，南方科技大學生物系劉東課題組發表了一項研究，通過降低斑馬魚MICALL2同源基因micall2b的表達，發現幼魚腦神經元發育異常，而且，該異常行為可被治療ADHD藥物緩解/糾正。因此，研究人員表示MICALL2可能是一個新ADHD致病基因。

　　研究人員完成斑馬魚ADHD疾病模型建立和分析，并擬運用同樣的技術手段篩選ADHD致病候選基因，并建立突變體魚系。在成功建立ADHD斑馬魚模型基礎上，將開展ADHD治療藥物的篩選工作。

　　CRISPR-Cas9系統構建心臟衰竭小鼠模型

　　最近，來自西南醫學中心再生醫學研究中心科研工作者構建了在心肌細胞中特異性表達Cas9的小鼠，并利用心肌細胞特異性CRISPR-cas9基因編輯技術構建了小鼠心臟疾病模型，成功得到了心肌細胞特異性Myh6基因敲除的小鼠，該技術對于后續的組織特異性基因修飾具有重要的指導意義。相關結果發表在最近一期的PNAS雜志上。

　　研究發現，這一突變體小鼠患有心臟衰竭與異常肥大癥。相比野生小鼠，突變體小鼠心肌縮短率有明顯的降低。隨后，研究人員從小鼠體內分離出Cas9陽性的心肌細胞，進行體外sgRNA刺激，結果顯示，Myh6特異性的sgRNA誘導能夠造成心肌細胞的增大與延長。

　　科學家成功構建忠實度更高的乳腺癌PDX模型

　　幾乎90%的癌癥新藥最終都失敗了，部分原因是用于藥物檢測的動物模型經常不能還原癌癥的復雜生物學特征。利用這種不準確的動物模型得到的研究數據經常無法與人類匹配。近日，來自瑞士的科學家開發出一種新的乳腺癌動物模型，這種模型能夠更加忠實地還原疾病特征。經過檢測研究人員認為這是至今為止最具臨床可行性的乳腺癌模型。相關研究結果發表學術期刊Cancer Cell上。

　　科學家開發出了一種能夠更好地表現人類雌激素受體陽性乳腺腫瘤生物學特征的異種移植小鼠模型，研究表明這種小鼠模型的輸乳管是雌激素受體陽性乳腺腫瘤進行正常生長的關鍵，相比于傳統方法，這種小鼠模型的輸乳管能夠為注射的癌細胞提供一個更加適宜的生長和增殖環境。將雌激素受體陽性的乳腺癌細胞注射到小鼠模型的輸乳管可以顯著地提高腫瘤細胞的存活率。為了對這種異種移植模型進行檢測，研究人員將乳腺癌細胞系和從雌激素受體陽性乳腺癌病人獲得的腫瘤組織直接注射到小鼠模型的輸乳管，結果非常令人振奮：幾乎所有的異種移植模型都能夠忠實地還原病人腫瘤的組織生理學甚至是分子生物學特征。

　　模式動物是當代生物醫學研究的基礎，可以說是國家生物醫學醫藥研究所必需的戰略資源。在歐美日等發達國家得到了極大重視，并通過各種投入積累了大量的模式動物資源，積累了更好的動物品系，而且國外科研工作者更加注重成果交流和共享。為進一步落實國家精準醫學計劃，疾病動物模型作為實驗醫學研究的一項基礎性工作將面臨更嚴格的要求。