浙江大學Nature子刊揭示泛素化調控新機制

　　來自浙江大學的研究人員證實，E3泛素連接酶CRL4ACRBN可限制大電導鈣激活鉀通道(BK)的活性，阻止癲癇發生。這一研究發現發表在5月21日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　論文的通訊作者是浙江大學生命科學研究院的倉勇（Yong Cang）教授，其主要從事癌癥發生機理、分子信號轉導及蛋白質修飾方面的研究工作，先后以第一作者或通訊作者在Cell、PNAS、EMBO Journal等高影響因子的國際權威科學雜志上發表多篇論文。

　　癲癇是神經科常見的一組慢性疾患，由于腦病變和放電起源部位不同，癲癇發作可表現為運動、感覺、意識、精神、行為和自主神經等功能異常。離子通道時體內可興奮性組織興奮性調節的基礎，其功能發生改變可導致某些遺傳性疾病的發生。1979年Peltola J等最先提出配體門控通道抗體與癲癇密切相關，至今很多研究表明癲癇是離子通道病，但具體的致病機制仍未完全清楚。

　　鉀離子通道是在進化中最早產生的一種離子通道，在多種細胞類型中有廣泛的分布。特別是在可興奮細胞，例如神經元、心肌以及肌肉細胞中，電壓依賴性的鉀通道是動作電位的基礎，是發揮可興奮細胞功能的關鍵因素之一。鉀通道具有多種亞型。

　　BK通道是Slo基因編碼的一類具有重要功能的鉀離子通道亞型。BK通道在可興奮細胞和非可興奮細胞中都有分布，參與多種細胞功能過程，包括動作電位復極化、快速后超極化、神經興奮性、神經遞質釋放、血管平滑肌以及激素分泌等。近年來的研究表明BK通道異常與癲癇、哮喘和心血管等疾病密切相關，更好地了解BK通道的運作機制有可能幫助科學家找到治療這些疾病的新途徑。

　　在這篇文章中，研究人員報告稱證實E3泛素連接酶CRL4ACRBN可靶向BK通道使其多聚泛素化（polyubiquitination）并滯留在內質網中(ER)。CRL4ACRBN失活可使得去泛素化的BK通道脫離內質網到達質膜，由此顯著提高了通道活性。大腦中攜帶CRL4ACRBN突變或用CRL4ACRBN抑制劑處理的小鼠對于誘導癲癇非常的敏感，而阻斷BK通道則可拮抗這一效應。此外，研究人員證實最終在年老之時突變小鼠形成了自發性癲癇癥。

　　這些結果表明了，在于細胞表面表達之前BK通道泛素化是阻止系統性神經元興奮及癲癇發作的一個重要步驟。