深圳大學最新文章：端粒酶基因突變與癌癥發生

　　端粒是染色體末端一段特殊的重復核苷酸結構, 可防止染色體降解或融合. 端粒功能異常可導致衰老和癌癥等多種疾病. 端粒酶逆轉錄酶(TERT)是端粒酶的催化亞基, 可有效保持端粒結構完整性. 近期來自深圳大學第一附屬醫院/深圳市第二人民醫院，河北師范大學的研究人員發表綜述，指出在黑色素瘤、神經膠質瘤、膀胱癌和肝癌等多種癌癥中鑒定出存在高頻TERT基因啟動子區-124 C>T 和-146 C>T突變, 這種突變可導致TERT的mRNA、蛋白和酶活性增加, 從而增加端粒長度. TERT基因啟動子突變可增加轉錄因子GABP結合而激活基因轉錄. 這些發現將為癌癥診斷和治療提供新的靶點.

　　端粒(telomere)是染色體末端一種特殊結構, 一方面可減少末端縮短, 另一方面還可避免相鄰染色體末端融合, 在細胞增殖和衰老等過程發揮著關鍵作用.

　　早在20世紀30年代, 美國遺傳學家穆勒(Hermann Muller)和麥克林托克(Barbara McClintock)就分別在果蠅和玉米中觀察到端粒結構并推測其生物學功能, 但對這種結構的詳細特征卻知之甚少. 1968年, 華裔科學家吳瑞(Ray Woo)首先發明短片段DNA測序, 而1977年英國科學家桑格(Frederick Sanger)進一步提出雙脫氧鏈終止法測序(又稱桑格測序), 從而為端粒結構研究打開了一扇大門. 之后端粒研究越來越受到重視，2009年3位科學家布萊克本、紹斯塔克和格雷德也由此分享諾貝爾生理學或醫學獎.

　　端粒酶是一種負責端粒末端重復序列生成、避免端粒縮短的核糖核蛋白, 由多組分組成, 最關鍵兩組分是作為催化亞基的端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)和作為模板的端粒酶RNA, TERT在其他因子輔助下以RNA為模板利用逆轉錄方式合成DNA鏈來延長端粒, 是決定端粒長度的關鍵因素.

　　20世紀90年代, 研究發現端粒酶活性與細胞壽命密切相關. 隨著細胞分裂次數的增加, 端粒酶活性出現降低, 從而導致端粒長度持續縮短, 細胞開始衰老并最終死亡； 而干細胞由于可保持相對穩定端粒酶活性, 因此擁有較長壽命. 此外還發現體細胞癌變過程中存在端粒酶重新激活, 從而跨越細胞衰老障礙, 最終細胞出現惡性增殖表型, 但對這種機制一直缺乏詳細理解.

　　近期的一些研究對TERT基因啟動子突變致癌機制有了一個初步的理解: 正常情況下, 細胞內只產生少量TERT的mRNA和蛋白, 所催化的反應不足以抑制DNA復制造成的縮短效應, 最終細胞衰老和死亡； 啟動子-124C或-146突變為T后可顯著增加轉錄因子GABP的結合和激活, 從而增加mRNA和蛋白含量, 增加的端粒酶活性可有效保證細胞分裂過程中端粒長度保持, 實現“永生化”.

　　文章指出，TERT基因啟動子突變的發現一方面解釋了癌細胞端粒酶重激活機制(癌癥發生的基礎之一), 另一方面也為癌癥診治提供了一種全新思路(診斷或治療的分子靶點), 該特征也可作為癌細胞標志物而用于區分正常細胞及干細胞等. 基于癌細胞存在TERT啟動子突變前提并結合合成生物學邏輯與門設計原理實現了對膀胱癌細胞的選擇性識別, 從而為進一步選擇性殺傷癌細胞奠定堅實基礎. TERT基因啟動子突變還可應用于膀胱癌尿液診斷, 將極大革新目前膀胱鏡診斷為患者帶來的痛苦. 而通過靶向TERT酶本身或抑制其表達也對預防癌癥復發和轉移具有重要益處.

　　盡管TERT基因啟動子保守性突變在多種癌癥中不同比例的存在, 并與患者臨床癥狀存在一定程度的關聯, 基礎研究也初步揭示了TERT基因突變造成表達上調的機制, 但目前許多關鍵問題尚待研究. 突變保守性的機制何在(目前鑒定的突變基本都為-124C或-146C兩個點)? 突變后效應差異機制(相同突變細胞系端粒酶表達和活性存在上百倍的差異)? TERT基因啟動子突變造成表達升高的其他機制(如空間結構變化等, 特別是存在G-四鏈DNA可能性)?這些問題的解決將更深一步理解癌癥發生的端粒作用機制.

　　總之, 端粒酶基因突變為癌癥基礎研究和臨床應用拓展了一個全新領域, 但距離實際應用尚有較大距離, 畢竟從端粒酶發現至今30年間, 尚未有理想藥物應用于癌癥臨床治療, 因此將端粒研究最新進展應用于人類健康仍是一件任重道遠的事情.