激活新通路可緩解阿爾茨海默病血腦屏障功能障礙

研究設計示意圖（受訪者供圖）

近日，Brain雜志刊登了中山大學附屬第七醫院副研究員易陳菊團隊與陸軍軍醫大學教授牛建欽團隊的一項有關阿爾茨海默病血腦屏障功能障礙的研究。該研究指出，溶解性Aβ寡聚體抑制了腦內皮細胞中的Wnt/β-catenin信號通路，導致腦內皮細胞功能損傷和血腦屏障功能障礙，進而促進AD病程進展。研究利用新開發的光遺傳學工具OptoLRP6，能精確激活腦內皮細胞的Wnt/β-catenin信號通路，發現可逆轉和預防Aβ誘導的內皮細胞功能損傷，從而減輕BBB功能障礙，延緩病程進展，這為AD的防治提供了新靶標與新策略。

AD是一種進行性神經退行性疾病，臨床主要表現為記憶力減退及認知功能障礙，由于該疾病的機制尚未剖析清楚，針對AD的治療仍面臨著巨大的挑戰。目前，在我國AD已成為第5大致死病因，給社會帶來嚴峻的公共衛生問題。因此，亟需探究其發病機制，開發治療新靶點與新策略。

“血腦屏障由腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞足突、周細胞和基膜構成，是血液與腦組織之間的一層物理屏障，在維持大腦微環境穩態中起著重要作用。其中的一個重要成分腦內皮細胞，是通過其緊密連接和黏著連接以起到屏障的功能。血腦屏障功能障礙是AD的病理特征之一，且與病程進展緊密相關。”易陳菊介紹說。

但，目前關于AD中血腦屏障功能障礙的機制研究不足，阻礙了靶向調控血腦屏障功能以延緩AD病程進展的研究。

鑒于此，研究團隊聚焦血腦屏障功能異常參與AD發生發展的相關機制，并發現在AD病人與小鼠模型中，腦內皮細胞功能損傷，血腦屏障功能發生障礙，且隨著病程進展而進行性加重。進一步研究發現，Aβ寡聚體直接作用于腦內皮細胞，抑制其Wnt/β-catenin信號通路，從而破壞血腦屏障功能，促進病程發展。

為探索上調腦內皮細胞的Wnt/β-catenin信號通路能否改善血腦屏障功能障礙，研究團隊開發了光遺傳學工具OptoLRP6，可在藍光刺激下特異激活Wnt/β-catenin信號通路。并在體外實驗中發現，激活腦內皮細胞中Wnt/β-catenin信號通路可以對Aβ寡聚體導致的血腦屏障功能障礙起到預防及治療作用。

據悉，本研究中開發的光遺傳學工具OptoLRP6可以在時間與程度上精確調控Wnt/β-catenin信號通路的激活，在AD防治中有潛在的應用價值。并且，及時恢復BBB功能則是早期干預治療AD的新策略。

此項研究工作得到了國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金及深圳市基礎研究基金等項目的資助。中山大學附屬第七醫院易陳菊課題組博士后王琪、實習研究員黃小敏為論文共同第一作者。易陳菊、牛建欽以及英國曼切斯特大學教授Alexei Verkhratsky為論文通訊作者。