特殊噬菌體衣殼可使流感病毒“窒息”而亡為新冠提供參考

　　一種新方法為抑制季節性流感和禽流感帶來了新的治療選擇的希望。在空的（因此無傳染性）噬菌體外殼的基礎上，柏林的研究人員開發了一種化學修飾的噬菌體衣殼，從而使流感病毒“窒息”而亡。

　　完美匹配的結合位點會導致流感病毒被噬菌體衣殼包裹，從而實際上不再可能感染肺細胞。這種現象已在臨床前試驗中得到證實，也涉及人的肺組織。

　　這項研究中，柏林弗萊大學、柏林理工大學、柏林理工大學、洪堡大學（HU）、羅伯特·科赫研究所（RKI）和柏林慈善學院的研究人員參與了這項開創性的工作。

　　這一研究的結果發表在《自然·納米技術》（Nature Nanotechnology）上，且目前已被用于新冠病毒的相關研究中。

　　流感病毒仍然非常危險：世界衛生組織（WHO）估計，流感每年導致全球多達65萬人死亡。當前的抗病毒藥物中，僅部分有效，因為它們在肺細胞被感染后會攻擊流感病毒。所以，更加有效地防止感染無疑是不可忽視的重要一環。

　　在新的研究中，開發的噬菌體衣殼可以完美地包裹流感病毒，以至于它們不再感染細胞。“臨床前試驗表明，通過化學修飾的噬菌體外殼，我們能夠使季節性流感病毒和禽流感病毒變得無害，”萊布尼茨-佛格森化學研究所化學生物學系主任克里斯蒂安·哈肯伯格（Christian Hackenberger）教授解釋稱。“這是一項重大成功，為創新抗病毒藥物的開發提供了全新的視角。”

　　多個鍵像鉤環膠帶一樣貼合

　　這種新型抑制劑利用了所有流感病毒所具有的特征：病毒表面存在三價受體，稱為血凝素蛋白，該受體與肺組織細胞表面的糖分子（唾液酸）相連。在感染的情況下，病毒像鉤環扣子一樣鉤入受害者的肺細胞中。其背后的核心原理是——這些相互作用是由于多個鍵而不是單個鍵而發生的。

　　6年多以前，正是流感病毒的表面結構激發了研究人員提出以下一個初步問題：是否不可能開發出與三價受體完美結合的抑制劑，從而模擬肺組織細胞的表面？

　　而現在我們得知，在小腸內無害細菌的“助攻”下，這是有可能實現的：Q-β噬菌體具有理想的表面特性，非常適合配備作為“誘餌的”配體（糖分子）。而空的噬菌體外殼，則可以完美地完成這項工作。

　　“我們的多價支架分子不是傳染性的，它包含180種相同的蛋白質，它們與病毒表面血凝素的三價受體完全不一樣。”分子生物物理學組Daniel Lauster博士解釋說。“因此，它具有欺騙流感病毒的理想起始條件，或者更確切地說，可以完美地附著在流感病毒上。換句話說，我們可以使用噬菌體病毒來‘屏蔽’殺死流感病毒！”

　　為了使Q-beta支架能夠實現所需功能，必須首先對其進行化學修飾。柏林工業大學團隊利用腸桿菌生產的合成化合物，將糖分子附著在這種噬菌體衣殼的特定位置。

　　病毒被“欺騙”并包裹

　　使用動物模型和細胞培養物進行的多項研究證明，經過適當修飾的球形結構具有相當大的結合強度和抑制潛力。該研究還使羅伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）能夠檢測驗證噬菌體衣殼對許多當前流行的流感病毒株——甚至對禽流感病毒的抗病毒潛力。

　　它的治療潛力甚至已在人肺組織上得到了證實，Charité傳染病和肺病學醫學部的研究人員能夠證明：當用噬菌體衣殼處理感染了流感病毒的組織時，流感病毒就幾乎不再能夠復制。

　　這一結果也得到了電子顯微鏡研究中心（FZEM）科學家提供的結構證明的支持：高分辨率冷凍電子顯微鏡和冷凍電子顯微鏡直接顯示，在空間中抑制劑完全包裹了病毒。此外，他們還使用了數學物理模型，來模擬流感病毒與計算機上的噬菌體衣殼之間的相互作用。

　　柏林自由大學的Susanne Liese博士證實：“我們的計算機輔助計算表明，經過合理設計的抑制劑確實確實附著在血凝素上，并且完全包裹了流感病毒。” “因此，也有可能用數學方法描述和解釋高粘結強度。”

　　治療潛力需要進一步研究

　　這些發現現在必須經過更多的臨床前研究檢驗。例如，尚不清楚噬菌體衣殼是否在哺乳動物中引起免疫反應。理想情況下，這種反應甚至可以增強抑制劑的作用。但是，也可能在重復劑量暴露的情況下，免疫反應會降低噬菌體衣殼的功效，或者流感病毒產生了抗藥性。而且，當然，尚未證明該抑制劑對人類也有效。

　　盡管如此，柏林研究人員聯盟確定該方法具有巨大潛力。Hackenberger教授強調說：“我們合理開發的三維多價抑制劑為結構適應性流感病毒結合劑的開發指明了新的方向。這是多價研究中的首次此類成就。”化學家認為，這種在細胞培養研究中可生物降解、無毒且無免疫原性的方法，原則上也可以應用于其他病毒，也可能應用于細菌。

　　將他們的方法應用于當前的新冠病毒是他們的新挑戰之一。目前的想法是要開發一種藥物，以防止新冠病毒與位于喉嚨和隨后氣道的宿主細胞結合，從而防止感染。

　　該項目由德國研究基金會（DFG）的765合作研究中心資助。