癌癥免疫療法最新進展：免疫檢查點阻斷

　　高通量測序技術促進了癌癥和免疫學的研究，以及個體化免疫治療的發展，比如說，高通量測序極大地促進了我們對癌癥基因組，腫瘤發生過程中細胞內機制的了解，而且癌癥基因組分析還揭示了免疫系統能靶向的抗原表位。同時測序也可以用于確定免疫組庫，實時，高敏感地監控對腫瘤生長或治療產生應答的克隆擴增和細胞群體濃度。

　　免疫檢查點阻斷（Checkpoint Inhibitors）

　　免疫檢查點阻斷（immune chenkpoint therapy）癌癥療法是一類通過調節T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。

　　 目前，免疫檢查點阻斷療法已經加入了由手術，放療，化療，靶向治療等組成的"抗癌大軍"中。由FDA批準的三種免疫療法藥物中，一種是特異性結合T細胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物，叫做ipilimumab，于2011年得到批準。另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做pembrolizumab與nivolumab，于2014年得到批準。

　　以上這幾種藥物并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞類間接殺傷腫瘤細胞；另外，它們并不是針對腫瘤表面的某些特定物質，而是系統性地增強了全身的抗腫瘤免疫反應。具體來講，在一小部分特定的癌癥類型中，CTLA-4抗體類藥物已經能夠有效延長患者壽命長達十年。

　　Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015；161(2):205-214.

　　在過去30年里研究者已經闡明了許多參與癌癥發生的分子機制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產生一種耐藥性。

　　來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。

　　研究者指出，多種基因組靶向療法的結合被證實可以有效抑制癌癥，然而很多數據又顯示，腫瘤基因組的多樣性或許會打敗許多組合療法，而且隨著不同藥物對患者的施用也會增加更大的副作用。

　　靶向療法或許可以扮演一種有效的癌癥疫苗，其可以殺滅腫瘤細胞并且釋放T細胞最喜愛的靶向抗原來對癌細胞實施打擊。研究者的I期試驗是將免疫檢查點封鎖藥物同兩種靶向療法相結合，而后期研究者并沒有足夠的時間來確定個體的生存影響及機體反應的持久性。而在兩項臨床試驗中，研究者將易普利姆瑪同兩種不同的BRAF抑制劑相結合來闡明聯合療法在治療黑色素瘤中的作用，在其中一種療法中肝臟的毒性導致試驗終止，而另一種組合療法隨著試驗的進行也表現出了較好的耐受性。

　　 啟動免疫系統的新型PD-1相關抗癌藥物對惡性黑色素瘤和肺癌取得了理想的臨床效果，挽救了大量癌癥患者的生命，但是這種藥物對大腸癌沒有效果。不過有一例大腸癌患者出現例外，2007年經過這種藥物治療后，轉移性大腸癌腫瘤神奇消失，這引起科學家的極大興趣。科學家們懷疑這種神奇效果可能是因為該患者腫瘤細胞的基因突變數量巨大。而這一小型臨床研究提示，過去曾經認為對這種抗癌藥物無效的腫瘤類型，只要存在DNA錯配修復缺失，使用這種藥物就可以取得理想的治療效果。這意味著這種藥物能對3-4%的癌患者產生效果。

　　研究人員在大腸癌和其他類型癌患者腫瘤組織中查找存在DNA錯配修復基因突變的目標，這些患者因為對其他治療無效而中斷了治療。然后他們將48名患者分成2組，1組存在這種基因突變，另1組不存在這種突變。全部患者都給予PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)治療2周。

　　結果令人鼓舞，那些存在這種突變的患者大部分對治療產生了非常好的反應，而沒有這種突變的患者反應很少。25個缺乏這種突變的大腸癌患者中，沒有一個有明顯效果。存在這種突變的13個大腸癌患者中，8個發現腫瘤縮小，4個穩定，只有1個惡化。部分患者1年后仍然存活，而無反應的患者平均生存時間為7.6月。10名存在這種突變非大腸癌患者，包括胰腺、前列腺和子宮癌，7名腫瘤縮小或穩定，另外3名惡化。