研究人員嘗試治療免疫疾病新方法讓免疫細胞節食

　　大約12年前，Gary Glick和妻子注意到他們的兒子Jeremy出現了異樣。這位美國安阿伯市密歇根大學免疫學家和化學生物學家回憶，兒子的成長似乎滯后于雙胞胎姐姐。“他們一起成長，但他的發育似乎停止了。”當時，Jeremy大約9到10歲，他看起來蒼白無力，有些病懨懨的，并開始嘮叨胃部和其他地方疼痛。

一旦觸發其行動，免疫細胞會徹底檢修新陳代謝，發生一些可被用來進行治療的改變　圖片來源：Spectrum Science Communications

　　身為醫生的Rachel Lipson Glick為兒子難解的病癥所困擾。其他醫生也是如此。大概花費了3年時間，他們才排除了各種癌癥、內分泌故障和其他潛在的病因，發現Jeremy存在克羅恩病——由免疫細胞問題引發的一種消化道炎癥。診斷結果從此讓Jeremy的生活變得艱難。現在，這位22歲的青年正在一所高校讀大學四年級，為了控制癥狀，他需要注射抗體藥物阿達木單抗。他的余生也需要使用這種藥物或其他免疫抑制療法。

　　或許機緣巧合，Jeremy可選擇的藥物之一來自他父親的研究成果。Gary Glick和越來越多研究人員深信，免疫細胞驅動的一個條件有可能是新陳代謝。

　　過去20年來，他一直在尋找靶向免疫細胞代謝適應的藥物。Glick創建的一家公司Lycera的臨床試驗正在評估首批治療牛皮癬和潰瘍性結腸炎（與克羅恩病相關的一種腸道疾病）的藥物。

　　藥物公司還在研發其他候選產品。研究人員在探索使用改變新陳代謝的現有藥物，如治療糖尿病的二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖（2DG）。“這是一個令人興奮的時期。”馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學醫學院免疫學家Jonathan Powell說，“或許，所有免疫性疾病都是代謝療法的靶標。”

　　癌癥研究人員也在嘗試擾亂細胞代謝，甚至在測試免疫學家正在研究的一些相同藥物。很多科學家堅信，這一策略對免疫性疾病比腫瘤更有效，因為治療那些疾病的藥物僅需要抑制數量相對較少的過度興奮細胞，而非消除它們。而抑制免疫細胞的現有藥物如阿達木單抗，會損害人們對于病原體的防御，但Glick和其他科學家認為，這些不利條件并不會影響他們的策略。他說，聚焦過度活躍的免疫細胞提供了“在繞過免疫功能的同時，直接靶向這些細胞的一種方式”。

　　免疫代謝的變化

　　20世紀20年代，德國醫生與化學家Otto Warburg首先意識到免疫細胞存在一種為自己提供能量的特殊方法。為了驅動這種活性，細胞需要生成三磷酸腺苷（ATP）分子。它們能夠直接通過糖酵解產生，這是一種分解葡萄糖的生物化學通路。或者，它們可以通過一個叫作氧化磷酸化的更加復雜的過程產生ATP，這需要由糖酵解產生能量載體分子，但也會支持其他分解脂肪酸和氨基酸如谷氨酰胺的生化反應。

　　正常的身體細胞通常依賴于氧化磷酸化滿足大部分能量需求，但Warburg發現，癌細胞增加了糖酵解。他還注意到，一些健康細胞依賴于糖酵解，如免疫細胞。

　　Warburg的研究方向是正確的，研究人員現在知道，當免疫細胞不對抗病原體時，它們會降低新陳代謝，并產生ATP（主要通過氧化磷酸化）。而威脅來臨，如在肺部繁殖的流感病毒，則會激活這些細胞，刺激它們與入侵者作戰。德國弗萊堡馬普學會免疫生物學和表觀遺傳學研究所免疫學家Erika Pearce說，在這一點上，“它們經歷了巨大的新陳代謝變化”。她指出，受刺激的細胞不僅僅需要更多的能量，一個被激活的T細胞每天可分裂若干次，很快就會產生數百萬后代。為了維持這種活動，這些細胞還需要大量原材料，如DNA、蛋白質和脂質的前體細胞。

　　被激活的免疫細胞如何滿足其對能量和分子物質的巨大需求取決于它是什么類型的細胞。被激活的輔助T細胞作為免疫指揮官，似乎遵循Warburg的范式。它們會消耗葡萄糖并加快糖酵解過程，盡管它們也會讓氧化磷酸化的速率降低，并消耗更多的谷氨酰胺。細胞毒性T細胞可殺死腫瘤細胞和由病毒控制的細胞，它們的策略也與此類似。相比之下，免疫抑制調節T細胞則會繼續從氧化磷酸化中獲得大部分能量，即使開始活躍之后，它們還會更喜歡脂肪酸，而不是氨基酸和葡萄糖。

　　選擇性能量來源

　　被激活的免疫細胞會改變它們所消耗的物質，以及它們用于分解能量以生成攜帶能量的ATP的代謝通道。一些類型的細胞會加載葡萄糖，增加糖酵解，而且它們會消耗更多的谷氨酰胺。脂肪酸仍然是其他細胞的主要成分，而這仍然依賴于氧化磷酸化。

　　代謝適應讓免疫細胞可以發揮保護作用，但有時它們會讓細胞出現故障。加州斯坦福大學免疫學家Cornelia Weyand說，例如，在類風濕性關節炎中，被激活的T細胞會進入關節。“它們喜歡那里，會留在那里，引起慢性組織炎癥。”

　　這種行為反映了新陳代謝的變化。和其他被激活的T細胞一樣，與類風濕性關節炎有關的T細胞依賴于糖酵解。但它們調整了通道生成更少的ATP和更多的分子前體以支持其快速分裂。它們會加速繁殖，并專門生成各種會促進炎癥的細胞。這些細胞也成為更好的“體操運動員”，擅長在狹窄的空間中滑動到關節處。Weyand和同事發現，異常T細胞的細胞膜上長出了褶皺，使它們能夠更深地滲透到組織中。Weyand說，在關節內，移動的T細胞會幫助刺激其他細胞，形成類似于非愈合性傷口的病變，這將導致疼痛和進一步的關節破壞。她說：“細胞的新陳代謝控制著它的行為，而這種行為對病人沒有好處。”

　　抑制免疫代謝為時尚早

　　Pearce說，干涉免疫細胞新陳代謝治療疾病的前景讓她的一些同事感到害怕，他們擔心這會破壞人體的整個防御系統，或者傷害其他重要的細胞。他們問她：“如果你給出糖酵解抑制劑，那不會殺死人嗎？”但田納西州納什維爾范德堡大學醫學中心免疫學家Jeff Rathmell說，只有一小部分免疫細胞（以及普遍的體細胞）促進它們使用這些通道，并會受到代謝改變藥物的影響。

　　然而，近日發表在《科學》雜志上的一項研究則對此提供了更多的支持，即抑制免疫代謝可以緩解人類疾病。該研究聚焦于一種名為富馬酸二甲酯的藥物，一種已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準的治療多發性硬化癥的藥物。盡管研究人員知道這種藥物會抑制免疫細胞，但他們尚不確定其作用機理如何。由約翰斯·霍普金斯大學科學家帶領的一個團隊報告稱，該化合物削弱了糖酵解所必需的一種酶，支持了該通道可被藥物作為靶標的觀點。

　　Glick堅信他和其他研究人員在做有意義的事情。他發現的化合物可追溯到上世紀90年代中期他所做的研究。“我在一定程度上支持它。”說。Glick和同事正在尋找一種能殺死B細胞（一種會導致狼瘡癥狀的抗體生成細胞）的化合物。在對若干種化合物進行測試后，他們發現了一種能抑制氧化磷酸化所需的酶。

　　在兒子被診斷出患有克羅恩病之前，Glick一直在尋找能夠修補免疫細胞新陳代謝的化合物，他表示Jeremy的病給他提供了額外的動力。“如果他每天早上醒來服用一顆爸爸發明的藥，我會很激動。” Glick說。