科學家發現全身麻醉對睡眠核心網絡的調控規律

2022年12月3日，《Advanced Science》期刊在線發表題為《Divergent Neural Activity in the VLPO during Anesthesia and Sleep》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）徐敏研究組與復旦大學附屬華山醫院麻醉科王英偉教授組合作共同完成。研究采用微型熒光顯微成像和藥理遺傳等技術，發現全身麻醉對睡眠控制關鍵核團vLPO（ventrolateral preoptic nucleus, vLPO）的促睡眠神經元和促覺醒神經元均主要發揮抑制作用。該研究揭示了全身麻醉與睡眠過程中vLPO神經元活動的異質性，為理解全身麻醉與睡眠是否共享相似神經環路提供了新的線索。

全身麻醉的發明極大地促進了人類醫學實踐的發展與進步。每天有成千上萬人因檢查或手術治療接受全身麻醉，但全麻藥物的作用機制卻尚未明確。以往研究認為，全麻藥物通過作用于促睡眠核團發揮麻醉作用，但該觀點一直存有爭議，因此，全麻藥物作用于睡眠-覺醒調控環路的具體機制還有待進一步揭示。

為探究上述科學問題，研究人員采用光纖記錄與顯微熒光成像等技術，分別研究了作用于不同分子靶點的四種常用全麻和鎮靜藥物對睡眠調控核心腦區vLPO抑制性神經元（GABAergic）、興奮性神經元（Glutamatergic）、以及促睡眠甘丙肽能神經元（Galaninergic）的調控作用（圖1）。

圖1 全麻\鎮靜藥物對睡眠環路的調控作用

該研究發現作用于不同分子靶點的四種全麻藥物對vLPO抑制性和興奮性神經元的鈣活動均有顯著抑制作用，僅有少部分vLPO神經元被全麻藥物激活（圖2）。

圖2 全麻\鎮靜藥物對vLPO神經元主要為抑制作用

按照經典麻醉理論，這部分被激活的神經元極有可能是睡眠活躍神經元，而全麻藥物是通過激活這些促睡眠神經元而發揮作用。為驗證上述假說，研究人員采用光學成像技術追蹤同一群vLPO神經元在麻醉和睡眠-覺醒過程中的活動模式。出乎預料的是，這些被全麻藥物激活的神經元大多數并非睡眠活躍神經元；全麻藥物對睡眠活躍神經元和覺醒活躍神經元都主要表現為抑制作用（圖3）。

圖3 | 全麻\鎮靜藥物對睡眠和覺醒神經元均主要表現為抑制作用

進一步量化分析也揭示了麻醉和睡眠期vLPO神經網絡呈現出截然不同的狀態（圖4）。上述結果并不支持全麻藥物通過激活促睡眠神經元而發揮作用這一經典觀點，對已有麻醉理論提出了質疑。

圖4 PCA揭示vLPO網絡在睡眠和麻醉中處于不同狀態

以往研究通常采用基于早期即刻基因（cFos）的研究手段，這些基于cFos的技術缺乏對神經活動在精細時間尺度上的刻畫，僅能粗略地反映一段時間內的神經活動，這可能是導致前人研究得出與當前工作不一致結論的原因。為進一步探討這一問題，研究人員采用與基于cFos的TRAP工具小鼠，分別重激活覺醒TRAP神經元和睡眠TRAP神經元，發現二者對異氟烷介導的麻醉具有類似調制作用。這一結果進一步指出了前人研究的局限性，即激活vLPO神經元對麻醉的調制作用可能并不依賴于被激活神經元是否在睡眠或覺醒期活躍。

圖5 | 麻醉和睡眠-覺醒狀態下的vLPO網絡

目前學界對vLPO是否參與調控全麻機制的結論并不一致，該研究首次揭示不同分子靶點的全麻藥物傾向于招募同一群vLPO的GABA神經元發揮麻醉作用，另一方面，研究發現全身麻醉對vLPO各類神經元均發揮著抑制為主部分激活的雙向調控作用，而與其在睡眠覺醒周期中所發揮的促睡眠與促覺醒作用無關，表明全身麻醉與睡眠并不像傳統所認為的那樣共享神經環路機制，為深入解析vLPO調控全麻作用機理提供了新的實驗依據。

該研究在中科院腦智卓越中心徐敏研究員和復旦大學附屬華山醫院麻醉科王英偉教授指導下，由華山醫院麻醉科博士生羅猛強和腦智卓越中心博士生費翔共同完成，腦智卓越中心博士生劉曉彤、研究助理靳子康也做出了重要貢獻。該工作獲得國家自然科學基金委員會、神經科學國家重點實驗室、上海市和中科院等項目資助。