科學家揭示人體磷酸鹽“閥門”工作機制

日前，記者從中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心獲悉，研究員姜道華團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術和磷酸根外排功能體系，深入分析了一種可以幫助人體排出磷酸鹽的蛋白——XPR1的結構和功能，闡明了該蛋白轉運和調控磷酸鹽的機制。該研究有助于推進人體磷酸根穩態的相關研究，相關成果發表于《自然》。

磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。由于含有大量磷元素，尸體降解過程中產生的磷化氫在某些條件下會自燃，發出熒熒“磷火”，在古代被迷信地稱為“鬼火”。現代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程，例如，磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷形成核酸的骨架，參與酸堿平衡；蛋白質也通過磷酸化或去磷酸化作為信號調節細胞代謝。

盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但磷酸鹽的過多積累會引發心血管、腫瘤發生、抑郁和神經元疾病等。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外也尤為重要，而XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。不過，XPR1如何在細胞上力挽狂瀾，救磷失衡細胞于“水火之中”，一直是未解之謎。

在姜道華團隊的研究中，科研人員發現，XPR1的結構類似于轉運蛋白，但是顯著不同于絕大多數轉運蛋白采用的交替開放的轉運機制，XPR1在外排磷酸根的過程中，采取了一種新穎的、類似于通道的門控機制。

“XPR1是一種反轉錄病毒的細胞表面受體，擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中的SPX結構域，SPX結構域可以及時感受細胞內因磷酸鹽過量而發出‘求救信號’。”姜道華說。

該研究首次闡明了SPX結構域通過結合多磷酸肌醇調節XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機制。

“XPR1蛋白非常‘聰明’，為了避免過多磷酸根離子的外排導致營養流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡環，控制通道開口的大小，而SPX結構域可以通過感受細胞內磷酸肌醇的濃度來調控XPR1外排磷酸根離子的通量。”姜道華說。

與此同時，研究團隊表示，盡管已經取得了階段性進展，但“XPR1作為病毒受體是如何介導病毒入侵細胞的”等關鍵問題仍然需要進一步研究探索。

XPR1磷酸鹽轉運調節機制模型。中國科學院物理研究所供圖

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07852-9