自1994年以來，多骨纖維性結構不良的病因學研究有了突破性的進展。Malchoff和Shenker等人首先通過對MAS病人組織和細胞分子生物學檢測，發現患者細胞內廣泛存在的鳥核苷酸結合蛋白（guanine nucleotide binding protein、G蛋白）中的刺激G蛋白（Gs）α亞基基因發生了突變（Gs由α、β、γ3個亞基組成）。當Gs的功能受損時，細胞內的cAMP堆積→細胞內cAMP增高。其結果是，①刺激那些依賴cAMP作用的受體（如ACTH、TSH、FSH、LH受體）被激活，使相關的激素直接作用于某些靶器官、靶細胞功能增強。例如，使黑色素細胞分泌黑色素增多→皮膚色素沉著；②機體對多種激素產生抵抗，如對PTH抵抗導致骨質軟化和佝僂病；③活化的Gs下調骨鈣素水平，增加了前成骨細胞的增殖，使其分化受抑制，導致骨纖維發育不良，形成骨組織構象畸形。
新近又有學者通過逆轉錄聚合酶鏈反應技術用特異的等位基因引物、特異等位核苷酸雜交和DNA排序，測得Gs的α亞單位的突變位于基因編碼的R201C或R201H部位。而引起突變的原因是因為GTP酶的活性增高，損傷了介導的受體活性所致。