阻塞性肺氣腫的發病機理尚未完全清楚。一般認為與氣道阻塞及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關。吸煙、感染、大氣污染等引起細支氣管炎，炎癥性充血、水腫、滲出、增生及氣道反應性亢進引起了氣道狹窄或阻塞。吸氣時胸腔呈負壓，細支氣管擴張，空氣進入肺泡；呼氣時胸腔正壓，細支氣管管腔縮小，空氣稽留，肺泡內壓不斷升高，導致肺泡過度膨脹或破裂。蛋白酶-蛋白酶抑制物平衡失調學說是肺氣腫現代認識的基礎。木瓜蛋白酶氣管內灌注可以復制動物肺氣腫模型；α1抗胰蛋白酶(它是血漿中主要的蛋白酶抑制劑，對白細胞彈性蛋白酶有強烈的抑制作用)遺傳性缺乏癥患者易患肺氣腫等都是該學說有力的佐證。與肺氣腫形成有關的蛋白酶，如絲氨酸蛋白酶系(主要有白細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3)、金屬蛋白酶、巰基蛋白酶等，它們主要來自炎性細胞，如中性粒細胞、單核細胞與巨噬細胞，它們可以破壞彈力纖維，也能引起實驗性肺氣腫。正常情況下它們與蛋白酶抑制物，如來自血漿的α1抗胰蛋白酶、來自局部的抗白細胞蛋白酶(ALP)、分泌性白細胞蛋白酶抑制物(SLPI)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)等，保持著良好的平衡。吸煙導致彈性蛋白酶活性升高和抗蛋白酶活性抑制；炎癥使得炎癥細胞周圍微小空間內的蛋白酶-蛋白酶抑制物平衡失調；α1抗胰蛋白酶遺傳性缺乏，使得肺泡和細支氣管壁的彈力纖維被破壞，發生肺氣腫。