細胞治療類產品可按藥品進行注冊上市

　　為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號)和《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號)，國家食品藥品監督管理總局組織對《藥品注冊管理辦法》進行了修訂，起草了《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》，現向社會公開征求意見。請于2017年11月25日前將有關意見以電子郵件形式反饋至國家食品藥品監督管理總局(藥品化妝品注冊管理司)。

　　附件：藥品注冊管理辦法(修訂稿)

　　生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)

　　生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態制劑、免疫調節劑、診斷制品等。

　　為便于生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為預防性生物制品和治療性生物制品兩類。預防用生物制品是指用于傳染病或其他疾病預防的細菌性疫苗、病毒性疫苗、類毒素等人用生物制品。

　　細胞治療類產品可以按藥報：治療用生物制品是指采用不同表達系統的工程細胞(如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞)所制備的蛋白質、多肽及其衍生物，包括細胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等；也包括從人或者動物組織提取的單組分的內源性蛋白；以及基因治療產品、變態反應原制品、由人或動物的組織或者體液提取或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態制品等生物制品。申請人欲將細胞治療類產品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行申報。

　　按照藥品管理的體外診斷試劑，包括用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標記的體外診斷試劑。

　　申請人欲將細胞治療類產品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行申報。

　　對于治療用疫苗產品，申請人可根據產品主要用途自行選擇按預防用或治療用生物制品進行申報。審評部門將依據申請人的申請，按照相應類別的技術要求進行技術審評。

　　第二部分 治療用生物制品

　　一、注冊分類

　　按照產品成熟度不同，將治療用生物制品分為以下五個類別：

　　1類：新型生物制品：指未在境內外上市的全新治療用生物制品。由已上市的治療用生物制品成分組成的新復方制劑，在境內外已上市制品基礎上，改變氨基酸序列、改變蛋白質高級結構和多聚體形態的，改變翻譯后修飾，或者對產物進行化學修飾(包括PEG化偶聯修飾等)的，應當按照注冊分類1類申報。

　　全新的基因治療和細胞治療類生物制品(例如創新機理、新載體、新靶細胞等)，應當按照注冊分類1類申報。

　　2類：改良型生物制品：指在境內外已上市制品基礎上，對其制劑水平的結構(如影響釋放和生物利用度的粒徑及其分布、包合、聚合結晶等制劑技術產生的結構改變)劑型、處方工藝、給藥途徑等進行優化，對適應癥進行增加、優化或者用藥人群的增加(如增加兒童、老年人用藥人群)；或者首次采用DNA重組技術制備的制品(例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取技術等)、與境內外已上市制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達體系、宿主細胞等)。

　　在境內外已上市制品基礎上進行改進的基因治療和細胞治療類生物制品，應當按照注冊分類2類申報。

　　除了兒童用藥的外推之外，改良型新生物制品應當具有明顯臨床優勢，或者對制品的安全性、質量控制方面有顯著的改進。

　　3類：境外上市、境內未上市的生物制品：若原研藥/參照藥僅在境外上市，申請人按生物類似藥研發的生物制品可按此類別申報臨床試驗申請；不能按生物類似藥技術要求進行研制申報的，申請人應根據制品情況按照注冊分類1類或者2類申報臨床試驗申請。

　　原則上，注冊分類3的生物制品應當在其原研藥/參照藥獲得境內臨床試驗批準后方可開展臨床試驗。完成臨床試驗后，根據當時情勢按照適宜的注冊分類提交上市申請。

　　4類：境內已上市的生物制品。

　　4.1生物類似藥；

　　4.2不能按生物類似藥技術要求進行研制申報的生物制品。

　　5類：進口生物制品：

　　根據其成熟程序分為上述同樣4種情形。

　　3.2.S.2.3.2.工程細胞(菌)(名稱，生產廠)

　　提供工程細胞(菌)的建立和鑒定的研究資料。

　　(1)目的基因：

　　采用基因重組技術表達的蛋白，需說明目的基因的來源、設計、優化及合理依據，提供目的基因的核苷酸序列(包括對應的氨基酸序列)、克隆方法和鑒定結果。

　　如對已上市產品或天然物質的基因進行改構或突變，應結合對產品結構和功能的影響進行說明。

　　如目的基因通過免疫動物親代細胞獲得，應提供免疫原(包括來源、性質、種系)、免疫動物、免疫方式、雜交瘤細胞制備、單克隆篩選、人源化改造等研究資料。

　　測序圖譜見3.2.R.8.X.。

　　(2)表達載體：

　　提供表達載體的名稱、來源、結構和遺傳特性。如對表達載體進行基因操作，應評估引入輔助基因(如GFP)的表達調控狀態、表達產物殘留量、以及對制品安全性和有效性的潛在影響等。

　　(3)重組質粒的構建：

　　提供重組表達質粒構建、克隆篩選方法和酶切鑒定結果，插入基因和表達載體兩側端控制區的核苷酸序列和測序彩圖，比較說明測序結果是否符合設計(理論)序列。對于細胞治療或基因治療所用病毒載體，應參考有關指導原則進行潛在的安全性評估，并提供研究資料(在 3.2.A.2.中提供詳細信息)。

　　3.2.A.2.外源因子安全性評價

　　(名稱，劑型，生產廠)

　　應提供關于外源因子潛在污染的風險評估信息。

　　非病毒外源因子，提供避免和控制非病毒外源因子的詳細信息。例如原材料和輔料的認證和/或檢測，必要情況下對生產工藝的控制。

　　病毒性外源因子，提供病毒安全性評價研究的詳細信息。病毒評價研究應當證明生產中使用的物料是安全的，并且在生產中用于檢測，評價和消除潛在風險的措施是適當的。

　　生物源性物料：

　　應提供評價動物源性或者人源性(生物體液，組織，器官，細胞系)物料的病毒學安全性的必要信息(見3.2.S.2.3.和3.2.P.4.5.)中相關信息)。對于細胞系，應提供其選擇、檢測、對細胞的潛在病毒污染安全性評估以及細胞庫的病毒確認的信息(見3.2.S.2.3.中相關信息)。

　　適當生產階段的檢驗：

　　應該論證在生產中(例如：細胞培養基、未處理細胞培養液或病毒清除后檢測)進行的病毒檢測的選擇依據。如有必要，應該包括檢測的類型，靈敏度和專屬性，并且應當包括檢測的頻率。檢測結果確認，在適當的生產階段本品未被病毒污染(見 3.2.S.2.4. 和 3.2.P.3.4.中的相關信息)。

　　未處理細胞培養液的病毒檢測：

　　應該提供未處理細胞培養液的病毒檢測結果。

　　病毒滅活/清除研究：

　　應提供評估病毒滅活/清除和評估病毒滅活/清除研究的結果和評價的合理性和行動計劃。包括證明縮小規模與商業規模/臨床規模工藝相比具有可比的有效性；病毒滅活或者對生產設備和材料的病毒去除程序， 以及生產各步驟能夠去除病毒或者滅活病毒滅活的充分性(見 3.2.S.2.5和 3.2.P.3.5中的相關信息)；評估特有的病毒清除/滅活工藝步驟對于活性產物的質量影響。

　　(4)宿主細胞：

　　提供宿主細胞(菌)的名稱、來源、培養特性、生物學特性(基因型和表型)、傳代歷史(包括馴化過程)、檢定結果等，說明是否曾進行基因操作引入外源基因序列，如有改造需對突變、引入的基因或蛋白進行安全性評估。

　　(5)細胞株的構建：

　　明確重組表達載體導入宿主細胞(菌)的方式以及克隆、篩選方法。分析載體在宿主細胞內的狀態(是否整合到染色體內)、拷貝數以及宿主與載體結合后的遺傳穩定性，啟動和控制克隆基因在宿主細胞中的表達所采用的方法及水平。應對選定的工程細胞(菌)進行充分的目的基因全序列確認，以保證用于編碼和表達目的產物的基因在初始核酸序列上的正確性。對選定的工程細胞(菌)株進行命名。

　　(6)其他：

　　轉基因動植物制品應明確基因改造、胚胎篩選和育種等過程。細胞治療制品如經過基因改造或誘導后，應對細胞基因型和表型鑒定進行研究，并進行相關的維持性研究。

　　3.2.S.2.3.3.種子庫(名稱，生產廠)

　　提供種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩定性的研究資料。

　　？ 種子庫的制備、管理和檢定應符合現行版《中華人民共和國藥典》中“生物制品生產檢定用菌毒種管理規程”和“生物制品生產檢定用動物細胞基質制備及檢定規程”等的相關要求。

　　？說明各級種子庫傳代方法、制備過程、建庫規模和限傳代次，明確各級種子庫的保存方法、地點、條件及預計使用壽命。

　　？提供全面系統的各級種子庫(包括代表臨床樣品或擬上市制品的生產終末細胞)的檢定報告，對于已知攜帶內源逆轉錄病毒等的細胞株，如CHO細胞等，則應能證明在生產純化過程可使之滅活或清除(在 3.2.A.2.中提供詳細信息)。

　　？至少需提供主種子庫目的基因測序報告，確認目的基因序列、啟動子和操縱子區域等相關元件編碼序列的正確性。

　　？對表達載體基因拷貝數、基因插人或缺失、整合位點數量等情況進行分析。

　　？基因治療和細胞治療所用的細胞為人體細胞時，細胞庫還需進行有關致病病毒等的檢定(在 3.2.A.2.中提供詳細信息)。基因治療或細胞治療制劑中若使用病毒載體，至少建立二級毒種庫。需詳細描述各級病毒庫的來源、建立、克隆性、傳代、檢定和保存條件和方法。

　　？盡可能模擬實際生產條件(如去除選擇壓力)對種子庫進行連續傳代培養，分析種子庫生長特性(如生長、代謝、活率等)、遺傳特性(如基因拷貝數、核苷酸序列、單克隆性等)、蛋白表達(表達量、生物學活性、關鍵質量屬性等)等穩定性，評估是否支持未來規模生產過程中允許的最高細胞倍增數或傳代代次。應關注傳代穩定性研究中出現影響產品質量改變或生產可行性的情況，如氨基酸序列改變、重要糖基化改變等。申報上市注冊時，正式的傳代穩定性應采用工作細胞庫模擬預期的上市工藝規模進行。

　　？如果使用目前認知有限的特殊載體或細胞，需說明在人體應用情況，并對其安全性和使用優勢進行評估。

　　？采用轉基因動植物表達系統的制品，還應進行保種方式的研究，并提供研究資料。

　　3.2.S.4.1.質量標準(名稱，生產廠)

　　應根據測定方法驗證結果及對多批試制產品的檢定數據，用統計學方法分析確定質量標準，以列表形式提供質量標準，包括檢查項目、檢查方法、限度標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。原始圖譜見3.2.R.8.S.2.。

　　對于細胞治療制品，放行時如不能完成所有檢驗的，可考慮加強工藝過程中的樣品檢驗，將過程控制與放行檢驗相結合，通過過程控制簡化放行檢驗，以上操作應經過研究與驗證，并附有相應的操作規范。鼓勵盡量在產品應用前完成全部放行檢驗，當有些放行檢驗結果可能后置時，應對可能出現的檢測結果制定處置方案，必要時，留樣備查。

　　3.2.P.5.1.質量標準(名稱，劑型)

　　應根據測定方法驗證結果及對多批試制產品的檢定數據，用統計學方法分析確定質量標準，以列表形式提供質量標準，包括檢查項目、檢查方法、限度標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。

　　對于細胞治療制品，放行時如不能完成所有檢驗的，可考慮加強工藝過程中的樣品檢驗，將過程控制與放行檢驗相結合，通過過程控制簡化放行檢驗，以上操作應經過研究與驗證，并附有相應的操作規范。鼓勵盡量在產品應用前完成全部放行檢驗，當有些放行檢驗結果可能后置時，應對可能出現的檢測結果制定處置方案，必要時，留樣備查。

　　3.2.P.5.5.雜質分析(名稱，劑型)

　　產品相關物質包括：聚體、降解產物、電荷異構體、疏水性、翻譯后修飾相關變體等。對于化學偶聯修飾的制品，應對游離修飾基團、非偶聯蛋白比例等進行分析。

　　工藝相關雜質包括：宿主細胞蛋白質、宿主細胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細菌內毒素、源自培養液/純化試劑/工藝步驟等添加物(如胰島素、消泡劑、有機溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯試劑等)。

　　對于基因治療和細胞治療制劑還應對外源性因子、細胞惡性轉化的可能性、致瘤性和促瘤性、病毒載體回復突變等方面進行研究。

　　說明各有關物質或雜質在質量標準中是否進行了控制以及控制的限度，并提供充分的依據。

　　以上為生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)。

　　目前，細胞治療及臨床轉化應用已成為我國“十三五”健康保障發展的重大課題，隨著細胞治療產品臨床療效和治療價值日益凸顯，相關研究受到業界廣泛關注，急盼國家出臺相關指導原則給予引導。

　　為此，藥審中心積極落實總局的工作部署，經過深入調研、討論、多方征集意見后，形成了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(修訂稿)》。

　　為進一步了解企業的研發實際和未來發展需求，引導與藥品技術要求相適應的轉化對接，指導規范擬作為藥品的細胞治療產品的研發申報，加快推進指導原則對外發布，藥審中心已經在7月底召開了專家座談會，邀請有關研發機構一線技術專家就《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(修訂稿)》的藥學專業和總論部分的焦點問題進行了研究和討論。藥審中心主任許嘉齊、合規檢查首席科學家王剛博士出席會議。

　　許嘉齊主任表示：藥審中心持續深入推進藥品審評審批制度改革，致力于加強擬作為藥品研發的細胞治療領域的技術審評工作，為中國醫藥產業創新發展提供堅實保障。

　　研發科學家和審評科學家應積極面對新的科技革命和產業變革，圍繞指導原則各抒己見、暢所欲言，提出寶貴意見，共同推進細胞領域藥品的研發和技術審評。要緊跟國際前沿，跳出傳統藥物監管的思維，堅持以臨床價值為導向，管理與研發并肩前行，本著審慎研發、審評、管理的同時，也為研發科學家留出科學研究的空間，共同促進和保護公眾的健康。

　　王剛博士就目前全球范圍內的細胞治療現狀和中國的申報實際進行了介紹，鼓勵研發機構將細胞治療產品在中國申報。他表示，藥審中心將不斷完善管理體制機制，加強與業界的溝通交流，共同探討和應對細胞治療產品研發和申報中的難題，進一步推動我國細胞治療藥品產業的發展和壯大。

　　會上，來自不同研發機構的技術專家代表根據研發經驗，從干細胞、基因載體和免疫細胞幾個方面對細胞治療產品的風險管控和特殊關注點作了主題報告。與會專家就本指導原則藥學專業和總論部分的內容逐一發表了意見和建議，與藥審中心起草組人員就細胞治療產品的科學原則、技術要求、特殊性考慮和風險控制等進行了充分討論，最后達成一致共識。

　　專家們一致表示，該指導原則制定及時，框架和內容科學合理，符合細胞治療產品作為藥品研發的規律，建議對文中個別文字和內容進行修改和完善后，盡快對外發布。

　　藥審中心表示，將認真聽取各方意見建議，對指導原則進一步修改完善并報總局同意后及時向社會發布，以促進我國細胞治療藥品的研究與發展，推動我國醫藥產業釋放更大活力。