病例資料
患者，女，３７歲，患者因“陰道流血２ｄ，量 多 半 天”于２０１９年４月２日入院。孕５產２流產１異位 妊娠２，２００６年、２０１１年 分 別 順 產１胎。２０１６年 異 位妊娠，行藥物保守治療，復 查 ＨＣＧ 陰 性；２０１７年 ６月７日因“不全流產＋宮內節育環下移”在我院行 清宮術＋取環術，術后宮腔和宮頸組織病理結果示： 退變的蛻膜及滋養細胞，符合宮內妊娠。２０１７年１０ 月２３日因懷疑異位妊娠行腹腔鏡探查術＋左側闊韌 帶內包塊切除術＋雙側輸卵管注藥術＋診刮術。術 中反復探查、比對雙側輸卵管、盆腔內各部位及腸管、 大網膜未見明顯異位妊娠包塊，于左側輸卵管外側闊 韌帶處見一大小約１ｃｍ×１ｃｍ 的突起，取出送病理 檢驗，肉眼未見絨毛組織樣物，術中行診刮術。術后 病理結果示：（宮腔）退變的蛻膜，分泌狀態子宮內膜 及壞死組織；左側闊韌帶有增生的平滑肌組織。術后 監測血 ＨＣＧ１９６７Ｕ／Ｌ，３ｄ后復查 ＨＣＧ６４０Ｕ／Ｌ， 之后 ＨＣＧ 下降緩慢，最后１次于２０１７年１１月１８ 日復查 ＨＣＧ３０．７５Ｕ／Ｌ，之后未復查 ＨＣＧ。 ２０１８年３月因月經紊亂查血 ＨＣＧ４２Ｕ／Ｌ 未 予處理，２０１８年８月再次出現月經紊亂，經期２～１０ｄ， 周期１５～３５ｄ。２０１９年２月陰道出血同月經量，７ｄ 血止。２０１９年４月２１日患者無誘因出現少量陰道 流血，次日中午陰道流血明顯增多，半小時浸透一片 衛生巾，伴大量血塊，色暗紅，未見肉樣組織物排出， 無下腹痛，無腰酸等不適，患者遂至我院急診就診。 患者自２０１９年２月后無性生活，因此妊娠的可能性 小。專科檢查：外陰已婚式，陰道暢，內見大量暗紅 色血污及凝血塊；宮頸明顯增大，內見陳舊性組織物 嵌頓，大小約３ｃｍ×３ｃｍ，舉 擺 痛（－）；子 宮、雙 側 附件區未觸及明顯異常，取宮頸少許組織送檢。取 樣過程中突發陰道大量出血，對癥治療后，略減少， 急查血紅蛋白（ＨＧＢ）８２ｇ／Ｌ，血 ＨＣＧ８１５１Ｕ／Ｌ。 婦科彩超：宮頸管內可見大小為２７ｍｍ×２１ｍｍ 等 回聲團，回聲不均，其與宮頸前壁分界不清。彩色多普勒血流顯象（ＣＤＦＩ）：宮頸前壁及等回聲內可見較 豐富血流信號（子 宮 內 膜９ ｍｍ，回 聲 不 均）。對 癥 處理后留院 觀 察，因患者異常出血原因不明，且 于 ２０１９年２月至今否認性生活，為明確診斷，于２０１９ 年４月２２ 日 查 血 β－ＨＣＧ 為 ４４７５．１０ Ｕ／Ｌ，ＨＣＧ 的異常升高，在診斷上考慮妊娠相關疾病可能性大， 但此類疾病診斷難度大，需仔細鑒別，在排查疾病的 同時，患者 ＨＧＢ５９ｇ／Ｌ，給 予 輸 血 等 對 癥 處 理，期 間患者出現高熱，考慮輸血后反應，給予對 癥處理。 ２０１９年４月２３日給予米非司酮＋中藥活血化瘀，４ 月２５日病理 結 果 提 示：考慮妊娠相關滋養細胞疾 病，未 見 絨 毛 組 織，需 進 一 步 免 疫 組 化。２０１９ 年 ４ 月２６日為明確腫瘤分期行盆腔 ＭＲＩ結果：宮頸管 內異 常 信 號，考慮血凝塊可能，余 未 見 明 顯 異 常。 ２０１９年４月２６日至５月４日動態監測β－ＨＣＧ 數值 變化：從１４５３．２０Ｕ／Ｌ到３１８．５８Ｕ／Ｌ。 ２０１９年４月３０日 最 終 病 理 結 果 顯 示：宮 頸 贅 生物：結合形態學及免疫組化，符合上皮樣滋養細胞 腫瘤（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｔｕｍｏｒ，ＥＴＴ）。免疫 組化結果：ＣＫ＋（圖１Ａ），ＧＡＴＡ３＋（圖１Ｂ），Ｐ６３＋， ＨＣＧ＋，人胎盤催乳素（ｈＰＬ）＋、抑制素（Ｉｎｈｉｂｉｎ）＋， 約６０％Ｋｉ６７＋，Ｐ１６ 斑 駁 狀 染 色，散 在 ＣＫ５／６＋， ＭＵＣ４－，ＥＲ－。結 合 患 者 病 情，綜 合 評 估 后 診 斷 為ＥＴＴ，Ⅰ期，根據診療方案建議行全子宮切除術＋輸 卵管切除。患者因為反復高熱寒戰４ｄ，查胸部 ＣＴ 提示：雙肺少許炎癥、雙側后壁胸膜增厚、左側胸腔少 量積液。血培養提示革蘭陽性球菌，進一步藥敏試驗 提示化膿鏈球菌感染，經全院會診討論后繼續對癥治 療，于２０１９年５月１５日患者情況穩定后行腹腔鏡 下全子宮切除＋雙側輸卵管切除術，臺下剖視標本： 子宮大小正常，宮頸管右前側壁見一大小約１ｃｍ× １ｃｍ 贅生物，部分陳舊性壞死，易出血，邊 界 清，子 宮內膜不厚，余 子 宮 及 雙 側 輸 卵 管 未 見 明 顯 異 常。 術后病理回報：宮頸管處見上皮樣滋養細胞腫瘤殘 留（圖１Ｃ、Ｄ），增殖狀態子宮內膜，慢性宮頸炎，雙側 慢性輸卵管炎，宮頸切緣及雙宮旁均未見特殊病變。
患者２０１９年５月１８術后查血β－ＨＣＧ：３３８Ｕ／Ｌ， 繼續動態監測 ＨＣＧ，２０１９年６月１日至２０１９年１０ 月１日 ＨＣＧ 從６．１Ｕ／Ｌ下降至低于０．０１Ｕ／Ｌ，定 期監測 ＨＣＧ 未再升高。
討論
妊 娠 滋 養 細 胞 疾 病 （ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＴＤ）是一組以滋養細胞組織異常增生為 特征的異質性疾病，其中侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、 胎盤部位滋養 細 胞 腫 瘤（ＰＳＴＴ）及 ＥＴＴ 統 稱 為 妊 娠滋養細 胞 腫 瘤（ＧＴＮ）［１］，ＧＴＮ 被 認 為 是 一 種 罕 見病。部分研究發現ＥＴＴ的產生與既往妊娠情況直 接相關，常繼發于足月產、流產以及前次的 ＧＴＮ［２］。 ＥＴＴ［３］是一種罕見的滋養細胞腫瘤，起源于絨 毛膜型中間滋養細胞，其發病機制暫不明確，偶爾與 絨癌或 ＰＳＴＴ 合 并 存 在，通常發生于育齡期女性， 多繼發于之前的妊娠事件，如足月產和流產，子宮是 最易發病部位，其次為宮頸，也有少數發生在宮體以 外［４］。ＥＴＴ 是最為少見的 ＧＴＮ，截止到２０１７年１０ 月，Ｐｕｂｍｅｄ中可檢索到的 ＥＴＴ 約有１２０例［５－９］，發 病率在妊娠人群中的比例為 １／１０萬，占 ＧＴＮ 病例 的 １％～２％［１０］。 追溯該患者的病史，于２０１７年６月因不全流產 伴暈厥急診入院，清宮術后病理：宮腔和宮頸組織病 理結果示：退變的蛻膜及滋養細胞，符合宮內妊娠。 因而此患者的發病起因可能繼發于不全流產，因為 患者不全流產入院時癥狀較重，與其實際孕周及出 血量不符，且此次彩超與患者２０１９年４月入院時彩 超均提示宮頸的異常回聲，并且患者２０１７年１０月 疑似異位妊娠時，行腹腔鏡探查術，術中雙側輸卵管 及盆腔其他部位未發現妊娠組織，病理結果雖未發現絨毛，但亦 未 發 現 有 其 他 病 變。因 此２０１７年１０ 月異位妊娠的診斷可能性大。 臨床上約７０％的 ＥＴＴ 患者以陰道流血為首發 癥狀，也有少數患者以轉移灶的癥狀為首發癥 狀。 臨床分期與ＰＳＴＴ 相似，臨床觀察指標均為血 ＨＣＧ 水平中度升高。在臨床診斷上因無典型癥狀及明確 誘因，早期診斷較困難，多需仔細排查，分析任何一 個異常的癥狀或實驗室結果。ＥＴＴ 診 斷 主 要 通 過 手術后病理結合免疫組化，ＥＴＴ 具有獨立的病理形 態學特征，典型的病灶為嗜酸性玻璃樣基質及廣泛 壞死圍繞滋養細胞島，呈“地圖樣”外觀。平均核分 裂象是２～３０個／１０高倍視野（ＨＰＦ）。免疫組化可 以用來與其他類型 ＧＴＮ相鑒別。此患者的免疫組化 結果為典型上皮源性 ＣＫ＋，轉錄因子 ＧＡＴＡ３＋，滋 養細胞標志物 ＨＣＧ＋、人胎盤催乳素（ｈＰＬ）＋、抑 制素 （Ｉｎｈｉｂｉｎ）＋、Ｐ６３＋、約 ６０％ Ｋｉ６７＋。 而 在 ＰＳＴＴ 中，Ｐ６３陰性，ｈＰＬ和黑色素瘤細胞粘附分子 （Ｍｅｌ－ＣＡＭ）為 強 陽 性。與 宮 頸 鱗 癌 的 免 疫 組 化 染 色結果區別是宮頸鱗癌的Ｐ１６陽性，而ＥＴＴ 的Ｐ１６ 陰性。區別于絨癌時多以 Ｐ４０作為主要的標志物， Ｐ４０在絨癌的患者中陽性率較高，在 ＥＴＴ 的患者中 多表現為陰性［１１－１３］。 追溯病史至２年前的不全流產，在癥狀上，此患 者亦以異常陰道出血作為主要臨床表現，且出血量 大，以致暈厥，需急救止血，行婦科檢查時可見有組 織物嵌頓宮頸，在診斷治療過程中，急性大量失血以 及后續的敗血癥都給診斷增添了困難，最終根據病 理結果給予最終診斷。 在治療上，手術是目前所采用的主要治療 ＥＴＴ 的手段。對于Ⅰ期 ＥＴＴ 患 者，病變局限于子宮且 不考慮保 留 生 育 功 能 者，可 僅 行 子 宮 切 除 術［１４－１５］， 如果已經進行了全子宮切除手術，術后β－ＨＣＧ 降至 正常者，術后輔助化療并不能降低其復發率，且對生 存率無顯著改善［１６］。該患者行子宮切除術后，病理 結果提示在宮頸部位仍有上皮樣滋養細胞腫瘤殘 留，具 有 子 宮 切 除 的 必 要 性。術 后 隨 訪 中，患 者 的 ＨＣＧ 下降結果滿意，因此并未行化療。對于Ⅱ～Ⅳ 期及治療后復發的患者，亦有手術徹底切除原發灶 及轉移病灶，未化療而長期無病生存的病例［１７］。因 此，此病例在手術徹底切除病灶的基礎上，可暫不考 慮化療。化療對于復發或耐藥的 ＥＴＴ，可能是最后 的治療手段，治療方案可參照其他類型 ＧＴＮ，但因 個體差異及 醫 學 的 發 展，需 綜 合 評 估 ＥＴＴ 及 個 體 基礎狀態給予個性化治療。 對于 ＥＴＴ 的 預 后，因 病 例 較 少，依 據 早 期 文 獻，多數學者認為其預后良好，生物學行為傾向于良 性表現，浸潤性小于絨癌，但若患者出現了其他部位 的轉移或復發，其預后及治療效果將顯著下降，據不 完全統計 轉 移 率 約 為 ２５％［１７］。由 于 ＥＴＴ 較 為 罕 見，參照其 他 腫 瘤 及 國 際 婦 產 科 聯 盟（ＦＩＧＯ）的 報 告，ＥＴＴ 不良預后的主要因素可能是距離前次妊娠 時間＞２年～４年，其他因素還包括年齡＞４０歲，核 分裂象＞５個／１０ＨＰＦ等［１７］。 目前隨訪沒有統一標準，可參照 ＧＴＮ，以 ＨＣＧ 為主要監測指標。隨訪具體時間為術后每周復查， 直至 ＨＣＧ 轉陰后６周，然 后 約４～８周 復 查 一 次， 隨訪時間多數文獻在３～１０年不等［１，１７］。
此患 者 ＥＴＴ 的 發 病 部 位 為 宮 頸，發 病 較 為 隱 匿，因此臨床上如有子宮下段相關檢查的異常結果 及臨床表現需考慮 ＥＴＴ 的發病可能。為降低 ＥＴＴ 等疾病的發生，任何一次妊娠終止后，對于 ＨＣＧ 下 降緩慢的患者均需嚴密監測 ＨＣＧ，直至 ＨＣＧ 轉為 陰性。在治療過程中，除常用西藥之外，中藥例如宮 外孕Ⅱ號方也是較好的輔助治療手段。
參考文獻略。