美國通過新法案，“天價”實驗猴還會持續多久？

　　國慶假期間，美國參議院通過的美國食品藥品監督管理局現代化法案（FDA Modernization Act 2.0）的消息在醫藥業界發酵，問題直指目前新藥研發的臨床前所做動物實驗的必要性和有效性，加之靈長類動物模型價格近年漲勢不減，引發了不少業內人士的思考。

　　01天價的猴哥會涼嗎？

　　該FDA現代化法案2.0被國內部分出處解讀成“取消對新藥進行動物試驗的聯邦授權”（終止動物實驗），可能在未來幾年大幅減少對實驗動物的使用。

　　后來，經專業人士翻譯，法案的原文合理翻譯實際上是解除了動物實驗強制令，而是將動物實驗改成“非臨床測試和試驗”進行替代，非臨床實驗包括：可以是細胞實驗、生化實驗，也可以是動物實驗。

　　所以，動物實驗也不可能被“一夜終止”，動物實驗在新藥開發被用于安全性評價（毒理、安全性測試），在沒有找到100%完全替代方法的前提下，靈長類動物作為最合適&；；優質的實驗模型仍然是緊缺資源（最終要運用到人體臨床試驗，不進行動物實驗需要付出更大的代價）。所以，這一法案更像是美國工業界、動保組織、政府多方面博弈之后取得的平衡結果。

　　從利益鏈條的角度分析，價格大量使用動物進行試驗除了引起動物保護組織人士的反對，但快速上漲的猴價也對美國藥企和研究機構不利。

　　美國是全球實驗猴使用數量最多的國家，2008年起每年的使用量穩定在7萬頭左右。據美國農業部的實驗猴使用數量報告顯示：2018-2019年，美國實驗猴使用數量分別是70797只和68257只。在美國所消耗的實驗猴中，有約一半是通過進口獲得，其中60%的進口量來自于中國。

　　新冠疫情暴發，我國關閉了非人靈長類實驗動物進出口通道。據實驗動物那些事兒統計，2018年美國從東南亞進口的實驗猴數量約6000只，但2021年，這個數字已超過兩萬只。2019年到2021年，美國從東南亞進口了超過4.5萬只食蟹猴。

　　前陣子，我國進口靈長類動物的政策有所松動，但考慮到東南亞盡管食蟹猴數量較大（人工養殖量較少，很多以野捕為主），質量普遍較差（攜帶結核、SRV病毒、瘧疾等病毒），未來國內仍然以進口優質母猴為主（猴子長繁育周期，短期內進口母猴無法影響供給格局）。

　　針對市場提到“藥明康德(71.69 -1.19%,診股)、昭衍新藥(56.51 -2.62%,診股)、康龍化成(54.05 -0.41%,診股)高價收購靈長類動物產能，形成利空”得觀點，我們認為中短期內不具備可論證性。

　　02生物類似藥不再強制動物實驗？

　　在FDA modernization ACT 2.0之外，美國還通過了另一項法案，生物類似藥不再強制動物實驗。

　　生物類似藥免除動物實驗，FDA并非沒有先例。

　　2017年11月29日，特瑞思藥業的貝伐珠單抗生物類似藥（TRS003），FDA專家對產品質量予以高度評價，一致認為TRS003和原研產品高度類似，免去了臨床前的動物實驗FDA允許其跳過常規的生物類似藥初期專家咨詢會，直接進入簡略臨床研究（即完成9個月的I/III期臨床試驗，就可提出上市申請）。

　　生物類似藥，一定需要動物實驗嗎？這里不得不提到化學仿制藥與生物類似藥的區別，從結構、合成方式、FDA批準三個維度進行比較：

　　● 結構：化學仿制藥結構等同于原研藥，生物類似藥與原研藥結構高度相似，主氨基酸序列相同，但結構仍有微小不同；

　　● 合成方式：仿制藥化學生產過程與原研藥相同，而生物類似藥的生產過原研藥，因為原研生物藥的生產過程受ZL保護；

　　●FDA批準條件：化學仿制藥和生物類似藥的上市申請均稱之為ANDA，化學仿制藥提交ANDA申請需要證明活性成分在劑量強度、劑型、給藥途徑方面必須相同，在純度，質量和穩定性方面符合生產標準。不同的是，生物類似物需要進行動物或臨床研究 （包括：毒性，藥物動力學，藥效學和免疫原性），但需要的較少，它可以使用被參照的生物制品的有效性和安全性的數據。

　　所以，在生物類似藥“仿制”技術日益成熟、本就使用動物實驗較少的情況下，不強制動物實驗亦是水到渠成的一個平衡表態（不強制不代表取消，而是非必須要），并非是未來對新藥研發“不強制動物實驗”的信號。

　　03類器官是什么？未來能取代實驗動物嗎？

　　未來最有潛力替代動物試驗的技術，可能是類器官。

　　類器官（organoids）是指一種利用干細胞、祖細胞等在體外培養出的3D細胞培養物并具有一定的空間結構組織類似物，并具有類似器官功能的模型。

　　類器官培養與細胞培養不同的地方在于3D，細胞培養往往會出現貼壁生長，而類器官培養中，基質膠起到重要作用，它會形成一個立體結構，細胞就會在基質膠上生長，形成一定的三維結構，比如成管、成瘤等等。

　　類器官可以部分重現器官的生理功能，用白話說：你可以培養一塊活著的肉。

　　目前主流三種人體模型，靈長類動物是最接近于人體環境的，也是成本最高的，但動物模型與人體真實疾病的仍有差異，不少在動物實驗中顯示有效的藥物在臨床試驗中以失敗告終，這也使得部分“質疑動物實驗在新藥研發中的必要性”的出現。

　　（來源：NO1實驗室）

　　類器官最大的優點在于：其能短時間內構建出高度模擬人體內真實情況的體外培養模型。

　　在2013-2017年間，人體大部分腺體（如胰腺、前列腺、乳腺等）以及肝臟、腎臟和肺等類器官被成功構建。

　　正是基于類器官技術進步和諸多的優點，可應用的領域繁多，包括：疾病建模、新藥開發、精準醫療、組織和器官再生醫學等等。同時，近兩年來類器官技術研究的熱度急劇上升，全球相關文獻發表數量爆發式增長。

　　2022年8月，FDA批準了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥（NCT04658472）進入臨床試驗。這一里程碑事件，意味著“類器官芯片”實驗，首次取代了傳統動物實驗，并且正式被官方認可。

　　這，并不意味著類器官就能馬上替代動物試驗，仍有不少的不足和缺陷，舉兩個例子：

　　●異質性：比如干細胞可能取自不同的個體，培養出來的類器官在大小、形狀和細胞成分方面都是異質的（某些特征存在差異）；不僅如此，可能干細胞取自同一個個體、培養在同一個實驗室，都存在這種異質性，這就使得其中短期內無法在疾病建模領域應用（因為需要大規模、高一致性模型）。

　　●類器官功能和結構問題：類器官相比真正的人體器官還有很大的差別（過于簡單），比如目前最好的多細胞肝臟類器官模型可能會缺少功能性膽管網絡、缺乏正常的肝臟分區模式等，無法概括人體器官的全部功能庫。

　　所以，類器官要真正應用于新藥開發領域，并且以至于取代動物試驗，仍有很漫長的一條路要走。