腸道菌群從被忽略到備受關注

　　5月19日是世界炎癥性腸病日，在2010年此日設立之初，和此病密切相關的腸道菌群在大多數人眼里還很陌生，可以說是人體中“被遺忘的器官”。然而，短短6年下來，腸道菌群已成為科研界最為火暴的領域之一。其相關研究成果經常占據《自然》《科學》和《細胞》雜志封面，而這些頂級雜志也不免專門為其編發增刊，比如《科學》雜志在4月29日就第二次以專刊的形式系列發表腸道菌群方面的研究。

　　腸道菌群和腫瘤免疫療法、CRISPR等，已然比肩成為生命科學的最熱點。

　　小小菌群，究竟有何魔力，能夠成為“霸刊”大魔王？

　　從懷疑到信賴

　　5月8日，“第3屆中國整合腸病學學術會議”在江蘇省南京市圓滿落幕。此次會議可謂“大咖”云集，會集了中外菌群研究方面的一流專家，西京醫院樊代明院士、中科院心理健康重點實驗室金鋒教授等均作了精彩報告。

　　這是南京醫科大學第二附屬醫院腸病中心主任、副主任醫師張發明組織的第三次會議了。與前兩次會議相比，此次會議從規模到內容，都呈現出了比以往更為火熱的氣氛。究其原因，張發明告訴記者，顯然與大家對菌群重要性認識程度的提高大大相關。

　　在2014年《中國科學報》記者對張發明以及他所研究的糞菌移植進行報道之初，大部分人，包括醫生以及專業人士在內聽到“糞菌移植”四個字，多半還是持保留及懷疑態度的。用糞便里的菌群治病，確定不是開玩笑嗎？

　　絕對不是。從美國著名的約翰斯?霍普金斯醫院第一次了解到糞菌移植這項技術之后，張發明很快決定回國開展研究。并且將人類糞菌移植的起源追溯到至少1700年前的中國。在南京醫科大學第二附屬醫院，他組建了自己的復雜腸病團隊，報道了世界上第一例使用糞菌移植方法成功治療的難治性克羅恩病。

　　在此之前，難治性克羅恩病讓全世界的醫生們束手無策。作為一種原因不明的腸道炎癥性疾病，克羅恩病可在胃腸道的任何部位發生。尚無根本的治愈方法，許多病人出現并發癥，須手術治療，而術后復發率很高。在南醫大二附院腸內科的病房里，記者曾與多位不同年齡、性別的克羅恩病患者交談過。飽受病痛折磨的他們大多消瘦、寡言，伴隨常年的腹瀉癥狀，對于飲食要嚴格注意，甚至很多時候只能以營養液為生。張發明告訴記者，隨著生活壓力的加大以及飲食習慣的惡化，難治性腸病愈發有年輕化的趨向，而且從經驗上看，越是發達地區，越是容易出問題。反倒勤吃五谷雜糧、生活習慣沒那么“干凈”的農村和不發達地區似乎更容易保持腸道健康。

　　并不能說糞菌移植就是能治愈克羅恩病或者說是其他難治性腸病的靈丹妙藥，但是它確實給這些患者帶來了另外一種選擇和希望。從回國之后，張發明和團隊一直致力于推廣糞菌移植技術，他們和天津大學團隊合作開發了糞菌分離的智能化系統，將醫生從分離糞菌這項艱苦勞動中“解放”出來；和樊代明院士、吳開春教授等人建立了面向全國應急救治嚴重腸道感染的非營利性“中華糞菌庫—緊急救援計劃”，大家親切地稱為“便便銀行”，可以第一時間為需要的患者提供健康、標準化處理的糞菌；在全國范圍內和各兄弟單位開展合作，推廣糞菌移植技術……

　　談及這幾年工作中最大的體會，張發明告訴記者，是大家對糞菌移植的接受度明顯提高了。“中國醫師對糞菌移植技術的態度經歷了三個階段，從高度懷疑到勉強相信，再到逐漸信賴。最初應用此技術時，面對的是很大一部分醫師的強烈指責，甚至有人曾說我是‘瘋子’。但是醫師又是實用主義者，隨著其確切的臨床療效擺在眼前及國際上對腸道菌群研究的快速大幅推進，大家對腸道菌群的認識越來越深刻，目前我國已應用糞菌移植技術治療了1000多例患者。”

　　今年5月19日是第六個世界炎癥性腸病日，張發明團隊又傳來了好消息——之前糞菌的輸注主要取決于病變部位以及所患疾病的特點，途徑有經口服，經鼻胃管、鼻空腸管、胃十二指腸鏡，經腸鏡及保留灌腸以及經造瘺口等。但這些方法有其各自的局限性：口服方法簡便、經濟，但一般患者可能難以接受；經鼻胃管、鼻空腸管、胃十二指腸鏡均須常規給抑酸藥物以減弱胃酸作用，而且糞菌懸液又不一定能到達結腸遠端部位，所以不適用于結腸病變患者，尤其合并腸梗阻的患者；經造瘺口則有可能會進一步增加感染概率。

　　為了進一步解決輸注途徑的問題，張發明及其團隊研發了一種新的具備極高人文關懷的糞菌移植途徑——經內鏡結腸植管（TET），通過普通腸鏡檢查至回盲部，沿活檢孔插入TET管、送入導管至回盲部，用3到4枚鈦夾內固定TET管腸內端，退出腸鏡，拔出導絲，最后用透明膜將TET管肛外端固定于臀部。相比于傳統的移植途徑，這種創新途徑更加簡單經濟，而且可以全結腸給藥，同時方便短期內多次重復治療。相關論文已提前在Endoscopy子刊Endoscopy International Open發表。

　　從忽略到受關注

　　如前文所言，人體菌群的重要性正在被越來越多地提出和重視。作為一個長期以來被忽略的重要“器官”，如何維持健康的菌群狀態日益成為關注重點。

　　人們逐漸明確，腸道和腸道微生物的配合，可能是人體免疫力產生的源泉之一，腸道可能是免疫力的發動機之一。生活方式、衛生習慣、飲食、藥物等都會影響腸道微生物的種類、數量和功能。這讓人的免疫系統有不同的響應，或是超敏（過敏）反應，或是免疫缺陷。

　　微生物和免疫系統的變化，促進胰島素抵抗和慢性炎癥等發生，代謝綜合征、肥胖、糖尿病甚至癌癥等問題可能就此出現。

　　科研人員們正在對不同的慢性疾病進行研究，發現基本所有慢性疾病的進程都與腸道微生物密切相關。人體有70%以上的黏膜免疫發生在腸道，通過復雜的免疫機制，腸道和腸道菌群與全身各部位各器官發生緊密的聯系。

　　腸道健康科普公眾號“熱心腸先生”創始人藍燦輝告訴記者，慢性疾病的發生因素可以說非常復雜，不能貿然下結論說是腸道菌群這個單一因素造成了慢性病。但作為一個核心要素，腸道微生物在慢性病預防、管理和治療中的作用已被充分認識。

　　“通過利用微生物作為生物標志物以評估慢病的進展、靶向性干預微生物以控制慢病，都是基礎和轉化研究的熱門話題。”

　　通過動物實驗、流行病學分析、臨床對照試驗等方法，科學家也明確了腸道的功能和健康非常容易受到各種各樣因素的直接影響。其中一些因素有些是先天的，比如人自身的基因組；但更多的是后天的，特別是飲食習慣、運動、藥物使用、手術等等。

　　其中特別需要注意的是抗生素的使用。作為一把雙刃劍，抗生素既能夠殺死導致感染的有害細菌，但同時也會損耗正常的腸道菌群，損傷免疫系統，使人體在面對超級細菌感染的時候變得更加脆弱。未來開發治療細菌感染的新方法或者對現在使用的抗生素進行補充，或者提供更加特異的靶向替代策略。抑菌素、糞菌移植等都被看作針對廣譜抗生素的替代方法。

　　藍燦輝特別提醒說，雖然腸道菌群展現出“神奇”的本領，但不代表其相關產品就是靈丹妙藥。他說道：“腸道微生物的研究，并不是靈丹妙藥的背書；最新的研究成果，絕不是某個特定產品的背書。”

　　再添一把火

　　5月13日，美國白宮科學和技術政策辦公室（OSTP）與聯邦機構、私營基金管理機構一同宣布啟動新的國家微生物組計劃（National Microbiome Initiative，簡稱NMI），以促進不同環境的微生物組研究。

　　可以說，這項計劃給本已足夠火暴的菌群研究再添一把火。據白宮公布的信息顯示，NMI關注的方向包括：支持跨學科研究，解決不同生態系統微生物的基本問題；開發平臺技術，對不同生態系統中微生物組的認識以及知識的積累，并提高微生物數據的訪問；通過公民科學、公眾參與，擴大微生物的影響力。

　　NMI可以說陣容空前強大——美國能源部、航空航天局、國立衛生研究院、美國國家科學基金會、農業部都囊括在內，各自公布了相應的研究方向。未來這些部門將一起展開環境微生物的研究，構成NMI的研究系統。以往美國政府每年會投入3億美元花在微生物研究上，而NMI將會令這一數字增長1.21億美元。作為對白宮這一舉措的回應，投資者以及科研機構會跟進4億美元的資助。

　　雖然也有人提出這一計劃有作秀之嫌，但無論如何，NMI足以讓全人類對微生物世界的關注再上一層樓。可以確定在不遠以及遙遠的未來，將有更多微小生命體“霸占”我們更多的視線。