肺癌診療的研究熱點“標記物”

　　 肺癌是全球癌癥相關死亡的主要病因之一。多數的肺癌患者確診時已處于晚期，中位生存期為1年左右，5年生存率不足16%，預后極差。研究發現如能在早期發現非小細胞肺癌（NSCLC），患者5年生存率將會增加到70%！而早期診斷是早期治療的重要條件，胸部X線、CT、支氣管內鏡和細胞學檢查等雖在早期篩查中起到了一定的作用，但敏感性和特異性等存在一定的局限性，肺癌相關生物標記物在疾病的鑒定、早期診斷及預防、治療過程中的監控具有較高的特異性和敏感性，成為肺癌診療的研究熱點，主要可分為腫瘤相關性抗原、酶/激素/蛋白質類、分子生物學標記物等。

　　一、抗原性標記物

　　1、癌胚抗原(CEA)

　　CEA是最具特異性的癌胚蛋白之一，也是目前應用最廣的腫瘤標志物之一，40%-80%的肺癌患者可出現CEA升高，對腺癌有較高的敏感性。而且血清CEA升高程度與癌病灶的廣泛程度有關，其動態變化能反映患者對治療的反應和預后，其側量值進行性升高者多預后不良，下降后再升高者多是腫瘤復發的標志。正常參考值：0-5 μg/L。

　　不過，CEA升高并不一定就是腫瘤復發或者腫瘤耐藥，吸煙人群、一些良性疾病（如胰腺炎、卵巢或闌尾的黏液囊腺瘤、直腸息肉、潰瘍性結腸炎、胃炎、消化性潰瘍病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各種急慢性炎癥狀態）也會稍微升高。

　　2、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)

　　SCC是一種特異性很好而且是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標志物。肺鱗癌陽性率為46%-90%。SCC與腫瘤的分期呈正相關，其血清濃度隨病情的加重而升高。正常參考值：< 1.5 μg/L。

　　3、細胞角質蛋白21-1片段(CYFRA21-1)

　　CYFRA21-1是非小細胞肺癌（NSCLC）最有價值的血清腫瘤標志物，尤其對鱗狀細胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預后監測有重要意義。肺癌患者中其陽性率為50%-60%，對肺鱗癌的敏感性最高，陽性率約60%-80%，其次是腺癌。敏感性：鱗癌＞腺癌＞大細胞肺癌＞小細胞肺癌。正常參考值：0～3.3 ng/ml。

　　4、癌抗原12-5(CA125)

　　在非小細胞肺癌中可見升高，陽性率44%，尤其晚期病人升高者預后差，陽性者分化差，易發生浸潤和轉移。若聯合測細胞角質蛋白21-1片段，CEA和SCC,NSE,CA125，肺癌診斷陽性率更高。正常參考值：0～35U/ml.

　　5、腫瘤抗原15-3（CA153）

　　CA153存在于多種腺癌內，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。血清CA153異常升高，則可基本上判斷為肺癌，特異性較高。

　　6、TPA (組織多肽抗原)

　　用于肺鱗癌等鱗狀上皮癌檢測，惡性腫瘤血清中的TPA水平可顯著升高，在肺鱗癌的診斷和預后判斷方面TPA是目前最好的一項腫瘤標志物。需要提示的是，急性肝炎、胰腺炎、肺炎、妊娠婦女最后3個月TPA都可升高，要注意排除干擾因素。正常參考值：< 1 ng/ml

　　二、酶、激素、蛋白質類標記物

　　1、神經元特異性烯醇化酶(NSE)

　　NSE被認為是監測小細胞肺癌的首選標志物，60～80%的小細胞肺癌患者NSE升高。小細胞肺癌患者NSE陽性率約為60%-80%,非小細胞肺癌患者陽性率<20%。NSE也是肺癌化療效果觀察隨訪的有效指標，對化療產生反應者NSE會下降，完全緩解者NSE可達正常水平，正常參考值：0～16.3 ng/ml。

　　2、谷胱甘膚-S-轉移酶-π(GST-π)

　　在非小細胞肺癌患者中多升高明顯。此酶升高顯示腫瘤對放化療不敏感，預后差。

　　3、芳烴羥化酶(AHH)

　　一種單氧化酶，外周血淋巴細胞AHH活性在不同組織細胞類型的肺癌的升高程度不一樣，對肺鱗癌有較好的靈敏度及特異性(均在80%以上)。而且與CEA、NSE有互補關系，聯合使用意義更大，可用于肺癌的臨床診斷、病情監測和預后估計及高危人群篩查等。

　　4、端粒酶

　　端粒酶在腫瘤發生發展中起著重要的作用，在小細胞肺癌早期即可發現升高，在非小細胞肺癌患者多出現于中晚期，對肺癌的診斷有良好的應用前景。

　　5、胃泌素前體釋放肽（PROGRP）

　　胃泌素前體釋放肽是一種新的小細胞肺癌標志物，腦腸激素的一種，是小細胞肺癌增殖因子胃泌素釋放肽的前體。PROGRP作為小細胞肺癌標志物有以下特點：1. 針對小細胞肺癌的特異性非常高；2. 較早期的病例有較高的陽性率；3. 健康者與患者血中濃度差異很大，因而檢測的可靠性很高。正常參考值：0-46ng/L。

　　三、分子生物學標記物

　　1、p53基因

　　90%的小細胞肺癌病人組織標本中可檢測到p53基因突變，非小細胞肺癌患者約60%突變。p53基因突變常發生在腫瘤發生的早期，因此若能及時獲取標本，對早期診斷有幫助。p53基因突變者多對放化療有不同程度的抵抗，也易發生腫瘤轉移。故是治療效果和預后判定的指標。

　　2、KRAS基因

　　KRAS突變主要見于非小細胞肺癌，約20%，其中又以腺癌最多見，占腺癌的30%-50%。檢測KRAS基因突變是估計肺癌（主要是腺癌）復發、判斷預后的良好指標。有突變者往往預后差。與p53基因相似，突變者也多預示放化療的療效較差。目前針對KRAS突變的在研靶向藥物主要有Antroquinonol（安卓健）和AZD6244（司美替尼）。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游調控因子MEK1/2，而Antroquinonol直接作用于RAS，為該通路中訊息傳遞上游因子，調控整個RAS通路。

　　3、p16基因

　　由于p16基因比p53基因小得多，特異性強，易于標記，可作為非小細胞肺癌和其他腫瘤的標記物用于診斷和治療。將合成的野生型p16基因替代突變型基因阻止瘤細胞生長，也為肺癌治療提供了新途徑。

　　4、多藥耐藥基因(MDR)

　　MDR的編碼P-糖蛋白(P-170)位于細胞膜上，有藥物泵作用，將進人細胞內的藥物泵出細胞外而使細胞產生耐藥，這種耐藥針對多種藥物。許多非小細胞肺癌的初期和小細胞肺癌的后期都會發生耐藥性。如P-170在未治療的非小細胞肺癌中的陽性表達率可達53.7%，但未治療的小細胞肺癌多無。MDR陽性即表示肺癌的耐藥，而且為多藥耐藥。

　　5、單核苷酸多態性（SNP）

　　一種新的、應用廣泛的遺傳標記物，是指在基因組水平上由于單個核苷酸位置上存在轉換或顛換變異所引起的DNA序列多態性， 易患癌人群與正常人群同樣存在遺傳多態性差異(SNP),通過檢測這種差異,可以提前預知高危人群。

　　6、miRNA

　　miRNA在肺癌發生發展中起著重要作用,因其可在血液、痰、石蠟固定的標本中穩定存在,使得miRNA有望成為肺癌早期診斷、預后判斷和療效預測的無創分子標志物。如miR-31、miR-142-3p、miR-886-3p、miR-34a,miR-34c-5p,miR-25,andmiR-191等。

　　四、多項聯合檢測

　　目前，多項指標聯合檢測如：Cyfra21-1+CEA+NSE肺癌三項聯檢、Cyfra 21-1+CEA+NSE+CA125+SCCA肺癌五項聯檢（流式熒光法）等都具有更高的肺癌檢出率和準確度，實現了篩查效益最大化。

　　國際學術組織傾向于依據組織學類型選擇合適的標志物（如下表）。

　　無疑，肺癌標記物的檢測給肺癌的早期診斷及治療提供了合理的分子基礎，不過，目前仍沒有哪種標記物能夠達到100%的特異性和敏感性。生物標記物在新藥研發及腫瘤治療及方案選擇上（如靶向治療、個體化用藥等）也已經起到了極大的推動作用