腫瘤免疫療法，效力如何最大化？

　　免疫療法藥物催動機體免疫系統識別并殺死癌細胞，雖然已在多種癌癥治療中取得效果，但對某類腫瘤，只有10-30%患者起效。這些藥物不能在更多人身上發揮作用的確切原因至今還是個謎。本文指出了影響免疫療法藥物療效發揮的重要機制。

　　調節性T細胞(Regulatory cells,簡稱Tregs )是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，早期亦稱做抑制T細胞（suppressor T cells）。“它們像光線微調器，控制內環境‘光線’足夠發現和消除‘入侵者’，但不能能過亮，使自身細胞受到損傷，”腫瘤免疫學Frank Dixon主席Dario Vignali說。“癌癥Tregs悄悄把燈關了，防止免疫系統‘看’到并殺死癌細胞。人們用藥物抑制癌癥患者的Tregs，似乎合理，但可能導致危及生命的自身免疫性并發癥。因此，我們需要想辦法選擇性地靶向腫瘤Tregs，不傷及非腫瘤Tregs。”

　　幾年前，Vignali和同事們發現一種被稱為神經菌毛素（neuropilin-1，Nrp1）的表面蛋白在幾乎所有小鼠浸潤腫瘤中表達，是腫瘤微環境Tregs的功能、健全和生存的必要條件之一。更重要的是，阻止或刪除小鼠Tregs的Nrp1，只影響腫瘤內Tregs功能，不影響身體其他部位Tregs，導致腫瘤被根除但不誘發自身免疫性或炎癥性并發癥。

　　“當前研究結果顯示，在小鼠中，Tregs表達Nrp1只會幫助腫瘤免于免疫系統清除，失去Nrp1不會使免疫系統受損，反而讓免疫系統更積極地參與抗癌作用。”Vignali說。“更具意義的是，預后較差的癌癥患者表達Nrp1的Tregs亞群水平更高，這表明，小鼠研究成果可能也適用于人類。”

　　因此，研究人員構建了一種特殊的轉基因小鼠模型：一半數量的Tregs 的Nrp1基因被刪除，另一半不做處理。讓腫瘤在該小鼠模型中生長，研究人員發現，與所有Tregs都表達Nrp1的小鼠模型相比，該小鼠體內腫瘤生長力顯著下降。

　　基因組和細胞分析結果顯示，一種被稱為干擾素γ（interferon-gamma，IFNγ)的免疫分子阻止了小鼠Tregs的調節功能，并且更有選擇地發生在腫瘤微環境內。

　　使用另一種轉基因小鼠，研究人員發現干擾素γ對Tregs的影響恰恰是靶向PD1蛋白免疫療法治療成功與否的關鍵。“當我們刪除Tregs的IFNγ受體，讓其對IFNγ不再敏感以后，免疫療法藥物變得完全失效了。”Vignali說。“本質上，IFNγ似乎使Tregs變得脆弱了從而失去了抑制功能，但IFNγ只針對腫瘤Tregs。因此，讓Tregs弱一些可能是免疫治療成功的一個關鍵環節。”

　　總體而言，作者指出，如果我們能讓一部分腫瘤相關Tregs失去免疫抑制功能，比如通過施放IFNγ，便足以引發連鎖反應，影響其他腫瘤Tregs，從而促進抗腫瘤免疫反應，但不引發額外的自身性免疫反應。此外，短期內我們可通過追蹤Tregs功能脆弱性來預測免疫治療對病人是否有效。