腦智卓越中心在紋狀體調控運動功能的神經機制研究進展

　　10月19日，《細胞報告》期刊在線發表題為《腹外側紋狀體的直接和間接通路神經元在調控舔水運動和黑質神經元活動方面具有不同作用》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心姚海珊研究組完成。該研究發現，直接和間接通路紋狀體神經元對秒級和百毫秒級時間尺度上的運動都具有不同的調控作用，為理解基底神經節調控運動的機制提供了新的線索。

　　基底神經節存在于所有脊椎動物，由一系列從前腦延伸至中腦的核團組成，在運動控制和抉擇行為等方面發揮重要作用。基底神經節的核團包括紋狀體、外側蒼白球（GPe）、內側蒼白球（GPi）、丘腦底核（STN）、黑質網狀部（SNr）以及黑質致密部（SNc）。紋狀體、GPe、GPi和SNr主要由γ-氨基丁酸（GABA）能神經元組成，STN主要由興奮性神經元組成，SNc則由多巴胺能神經元組成。紋狀體是基底神經節的主要輸入核團，接受來自皮層和丘腦的興奮性輸入，以及來自SNc的多巴胺能輸入。在神經退行性疾病（如帕金森病和亨廷頓病）中，SNc多巴胺能神經元或紋狀體GABA能神經元的丟失引起基底神經節環路功能受損，導致運動障礙。因此，深入研究基底神經節調控運動的環路機制，對于指導神經退行性疾病的運動障礙的治療具有重要意義。

　　紋狀體的絕大多數神經元是中等多棘神經元（MSN），根據多巴胺受體亞型可以分為兩類，即表達D1多巴胺受體的D1-MSNs和表達D2多巴胺受體的D2-MSNs。紋狀體的D1-MSNs直接投往基底神經節的輸出核團SNr與GPi，形成直接通路；D2-MSNs通過GPe和STN間接地投向基底神經節的輸出核團，形成間接通路。基底神經節輸出核團的GABA能神經元活動增加時，能夠抑制其下游的丘腦或腦干神經元的活動。根據基底神經節的經典模型，直接通路通過抑制基底神經節的輸出核團來促進運動，間接通路則通過去抑制輸出核團來阻止運動。細胞類型特異性的光遺傳實驗發現，激活紋狀體的D1-MSNs（D2-MSNs）的確能夠促進（抑制）運動。然而，細胞類型特異性的記錄卻發現，在自主運動的過程中，D1-MSNs和D2-MSNs是同時活動的。近年的研究還發現，D1-MSNs與 D2-MSNs在亞秒級時間尺度上的活動存在差異，在運動序列不同時刻的活動也有差異。這些研究表明，直接與間接通路紋狀體神經元編碼運動信息的方式比經典模型描述的復雜。一些還未解決的問題包括：直接與間接通路紋狀體神經元在精細時間尺度上的活動有哪些特征？在亞秒級時間尺度上的活動如何調控精細運動？在運動過程中，直接與間接通路紋狀體神經元的活動怎樣影響SNr不同神經元亞群的活動？

　　由于舔水運動是有節律性的、時間精度在百毫秒級的精細運動，為了探究上述問題，姚海珊研究團隊訓練頭部固定小鼠執行自主舔水的行為任務，并結合光遺傳操縱和電生理記錄，研究腹外側紋狀體（VLS）中的D1-MSNs和D2-MSNs在該行為中的活動特征及其功能，以及二者的活動如何調節SNr神經元的放電率。

　　研究團隊發現，在秒級時間尺度上抑制VLS使得舔水序列內的舔水數目減少，舔水率下降，但是不改變舔水節律。抑制D1-MSNs能夠降低舔水率，而抑制D2-MSNs能夠增加舔水率。通過在VLS進行光遺傳標記記錄，發現絕大多數D1-MSNs與D2-MSNs的活動與舔水行為相關，但二者在舔水序列的起始與執行階段表現出活動的差異。在單個舔水周期的百毫秒級時間尺度上，D1-MSNs與D2-MSNs的舔水觸發振蕩活動的相位具有明顯差異。D1-MSNs的舔水觸發活動在鼠舌觸碰到出水口的時刻達到峰值，與D2-MSNs的活動模式不同。在單個舔水周期的伸舌階段瞬時抑制D1-MSNs能夠降低該次舔水動作發生的概率，而瞬時抑制D2-MSNs對舔水行為沒有影響。在光遺傳操縱的同時進行電生理記錄的實驗發現，在抑制VLS的D1-MSNs和抑制VLS的D2-MSNs這兩種情況下，反應類型為抑制型或持續型的SNr神經元的活動均呈現相反的變化。

　　該項研究表明，直接與間接通路紋狀體神經元在秒級和百毫秒級的時間尺度上對運動都具有不同的調控作用，它們也拮抗性地調節基底神經節輸出核團神經元的活動，為進一步理解基底神經節調控運動的環路機制提供了參考依據。

　　該工作得到國家自然科學基金委、中科院和上海市政府的資助。

A. 對舔水行為小鼠的腹外側紋狀體進行光遺傳操縱。B. D1-MSNs和D2-MSNs的舔水觸發振蕩活動具有不同的相位特征。C. 在舔水運動的伸舌階段，瞬時抑制D1-MSNs能夠降低單個舔水動作出現的概率。D. VLS的D1-MSNs和D2-MSNs拮抗性地調節基底神經節輸出核團SNr神經元的活動。