血管緊張素受體的獨特激活機制，有望開發出新的藥物

　　與當前使用的許多藥物一樣，降血壓藥物通常具有“脫靶”效應，這是因為我們迄今為止尚未精確地理解它們是如何起作用的。

　　如今，在兩項新的研究中，來自美國杜克大學、加州大學洛杉磯分校、斯坦福大學和哈佛大學的研究人員準確地展示了一種至關重要的細胞表面受體如何與各種藥物發生不同的相互作用，從而有望讓人們為心臟病患者定制更具體的藥物。這兩項研究的結果近期均發表在Cell期刊上，論文標題分別為“Angiotensin Analogs with Divergent Bias Stabilize Distinct Receptor Conformations”和“Distinctive Activation Mechanism for Angiotensin Receptor Revealed by a Synthetic Nanobody”。

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.12.005。

　　高血壓影響三分之一的美國成年人，增加了大約7500萬美國人患上心臟病和中風的風險。增加血壓的血管收縮是由血管緊張素II（angiotensin II）與心臟、血管、腎臟、腎上腺皮質、肺部和大腦中細胞表面上的血管緊張素受體之間的相互作用觸發的。稱為血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker, ARB）的降血壓藥物通過阻止血管緊張素II與它的受體之間的結合來治療高血壓。但是在這樣做時，這些藥物也會阻止血管緊張素II的有益作用，包括增加心臟的力量和表現。作為第一篇論文的共同通訊作者，杜克大學醫學教授James Lefkowitz博士說，在理想情況下，醫生們希望阻止血管緊張素受體對血壓的影響，而不會失去對心臟功能的正面影響。

　　在第一篇論文中，杜克大學的研究人員與美國各地的其他研究人員合作，旨在確定血管緊張素受體當被不同類型的藥物激活時所呈現出的各種形狀，這是能夠設計更好的心臟藥物的關鍵一步。

　　Lefkowitz實驗室博士后研究員Laura Wingler博士說，“長期以來，人們認為這些受體具有‘關閉狀態’和‘開啟狀態’，就像電燈開關那樣。但是，這些受體并不是電燈開關；它們更像是具有多種設置或狀態的刻度盤。在過去的10年中，人們并不清楚的是這些受體的狀態看起來是什么以及為什么每種狀態觸發細胞內的不同事件。”

　　正如僅擠壓氣球的頂部會改變它的整個形狀一樣，激素和藥物與受體外部的結合也會導致這種受體的面向細胞的部分發生變化。不同的激素和藥物會按壓在一種受體上的不同“開關”，從而以不同的方式改變它的形狀。

　　Wingler說，首次觀察到血管緊張素受體的這些特定形狀“有助于我們更合理地開展藥物設計。如今，我們知道我們的靶標是什么，以及我們需要靶向的機制。”

　　這些研究人員利用一種稱為雙電子-電子共振光譜學（double electron-electron resonance spectroscopy）的復雜技術來繪制這種受體與不同類型的激素和藥物相互作用時的形狀。他們發現這種受體呈現四種主要形狀：一種與完全關閉這種受體的ARB相關聯的形狀；一種與血管緊張素II和完全開啟這種受體的藥物（它們會增加血壓和改善心臟功能）相關聯的形狀；另外兩種與改善心臟功能同時又不增加血壓的藥物相關聯的形狀。

　　在第二篇論文中，杜克大學的研究人員與哈佛醫學院的Andrew C. Kruse教授及其團隊一起使用X射線晶體學來觀察這種受體在“完全開啟”狀態下凍結時的細節。

　　Wingler利用這種方法觀察這種受體的復雜的三維結構。重要的是，這讓他們觀察到一種藥物如何與這種受體發生相互作用，以及它按下哪些“開關”來改變這種受體的形狀。

　　血管緊張素受體是一種稱為G蛋白偶聯受體（GPCR）的蛋白家族的成員，其中GPCR位于細胞膜中并與血液中的激素和藥物相互作用。GPCR家族包括針對腎上腺素、組胺、阿片類藥物以及許多負責味道和嗅覺的分子的受體，而且它們是大約三分之一的由美國食品藥品管理局（FDA）批準的藥物的作用靶標。

　　這些研究人員希望這些最新發現可能導致人們開發出靶向其他GPCR的定制藥物，從而可能將所需的治療效果與不必要的副作用分離開來。比如，這些原則已被用于開發已進入臨床試驗的靶向阿片類受體的新藥物。這些下一代的阿片類受體藥物可緩解疼痛，但不容易引起與嗎啡和芬太尼相關的副作用，比如便秘和潛在致命性的呼吸減慢。

　　這兩項新的研究有可能導致人們發現和開發新型藥物，這些藥物能夠以之前不可能實現的方法操縱這些受體的形狀。