衰老源頭找到了？DNA突變是“元兇”

“哀吾生之須臾，羨長江之無窮。”從秦皇漢武到普通百姓，很多人都憧憬長生不老。人的生物鐘究竟是如何運轉的？是什么導致人類在分子水平上的衰老？這也是現代生命科學領域的熱點問題。

現在，美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的科學家首次發現，兩種主要衰老理論之間存在著前所未見的聯系，這一發現或從根本上改變人類對抗衰老的策略。相關研究成果1月21日發表于《自然-衰老》。

長期以來，科學界對DNA與衰老關系的解釋存在兩種主流觀點：隨機基因突變和可預測的表觀遺傳修飾，后者又稱為表觀遺傳時鐘理論。前者認為，衰老是由DNA序列中隨機發生的永久性改變積累所致，每一次基因突變就像在生命藍圖上留下一道無法修復的“劃痕”，劃痕日積月累導致衰老。后者則認為，DNA分子上會積累一些被稱為“表觀遺傳修飾”的化學變化，其雖然不會改變DNA本身的結構，但能夠決定基因的啟動和關閉，隨著年齡增長而規律性地累積成為衡量生物年齡的重要指標。與永久性的基因突變不同，這些表觀遺傳修飾在某些情況下是可以調節的。

由于表觀遺傳修飾只發生在基因組的特定位置，而非隨機位置，因此更容易被量化，可像時鐘指示時間一樣精確地顯示衰老程度，因此成為科學家定量測量“生物年齡”的首選方法。

不過，新的研究表明，這個首選方法可能并不準確。

表觀遺傳變化來自哪里？這個問題一直困擾著科學界。

為解開這一謎題，來自加州大學圣地亞哥分校、舊金山分校和加州太平洋醫學中心研究所的科研團隊分析了9331名患者的數據。通過比對基因突變和表觀遺傳修飾的關系，他們發現了一個出人意料的聯系：一個基因突變不僅會影響發生突變的局部位置，還可能在整個基因組范圍內引發一連串的表觀遺傳變化。這意味著，科學家可以通過突變或表觀遺傳變化任一方式來預測生物年齡。

“表觀遺傳時鐘理論已存在多年，但我們直到現在才開始理解它為什么會運轉。”論文第一作者、該校生物信息學博士生Zane Koch表示，“我們的研究首次證明，表觀遺傳變化與隨機基因突變之間存在著錯綜復雜卻又可預測的聯系。”

“目前很多研究機構和企業都在‘押注’，把逆轉表觀遺傳時鐘作為一種對抗衰老的策略。”該論文共同通訊作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院和工程學院教授Trey Ideker說，“但我們的研究表明，這可能只是‘治標不治本’。”

這一發現為人們對衰老過程的理解提供了一個重大突破，可能會從根本上改變人們未來抗衰老的方式。“如果體細胞突變是衰老的根本驅動因素，表觀遺傳變化只是這一過程的體現，那么逆轉衰老將比我們之前想象的更加困難。”論文共同通訊作者、加州太平洋醫學中心研究所高級研究員Steven Cummings指出，“這將促使我們的注意力從將衰老視為一個程序化的過程，轉變為一個在很大程度上受隨機、累積變化影響的過程。

研究人員通過分析海量基因組數據發現，基因突變和表觀遺傳修飾都能預測衰老進程，首次證實了兩大衰老理論間的關聯。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00794-x